阿司匹林在心血管疾病一级预防作用中的"是与非"
阿司匹林在心血管疾病一级预防作用中的"是与非"
2018年N Engl J Med相继发表阿司匹林在心血管疾病一级预防作用的3个大型临床试验结果，2019年Eur Heart J和JAMA又相继发表2篇荟萃分析，基本均否定了阿司匹林对心血管疾病或全因死亡的一级预防保护作用，仅一个临床试验（糖尿病患者心血管事件研究，ASCEND）和JAMA荟萃分析显示，阿司匹林轻度减少非致死性心肌梗死或复合心血管疾病事件，但出血风险往往高于阿司匹林的保护作用。国内心血管学者也对阿司匹林对心血管疾病的一级预防作用持不同观点。其他领域学者、患者及相关人群也在不同媒体对此问题表示关注。
Raber等[1]8位教授2019年5月25日在Lancet发表"阿司匹林在心血管疾病的一级预防中的起起落落"的综述，结合历史和近期试验的数据，重新评估阿司匹林在心血管疾病一级预防中的作用。鉴于国内学术界对此问题的看法不一，解读该篇证据充分、全面客观的综述很有必要。
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1974年，一项随机对照试验显示，在近期发生心肌梗死的患者，每天服用330 mg阿司匹林，病死率有所降低，但差异无统计学意义。由此启动了后续一系列试验，导致阿司匹林被广泛用于主要心血管不良事件的二级预防；进而研究阿司匹林是否对心血管疾病的一级预防有效。2000年以前的几项主要一级预防试验表明，尽管阿司匹林不能降低死亡率，但可减少心肌梗死和卒中，但以增加出血事件为代价。因此，指南建议阿司匹林用于心血管疾病高危人群的一级预防。阿司匹林是现在使用最广泛的药物之一。仅在美国，估计有3 580万名成年人在没有咨询医生的情况下，服用阿司匹林作为心血管疾病一级预防。但阿司匹林在心血管疾病一级预防中的应用仍存在争议。美国食品和药品管理局（FDA）从来未批准阿司匹林用于此目的。欧洲药物管理局也没有解决这一问题。此外，2018年的临床试验数据显示，阿司匹林心血管疾病的一级预防，结果中立或有害，再次受到严格审查。这篇综述就是在此背景下，由哈佛大学附属几家医院、霍普金斯大学、英国帝国理工学院、格拉斯哥大学和爱尔兰国立大学的教授们共同综述阿司匹林的作用机制，回顾阿司匹林的历史，进行现代临床评价，并对阿司匹林预防心血管疾病的未来发展方向进行展望[1]。
一、阿司匹林的作用机制
乙酰水杨酸与环氧化酶（COX）结合，不可逆转地抑制COX。COX在人类中存在两种亚型：COX-1和COX-2。COX-1通过产生血栓素参与血小板聚集。COX-2通过上调具有血管舒张和抗聚集作用的前列腺素而发挥作用。这两种同工酶均与胃黏膜保护有关。在实验环境中，低剂量阿司匹林（75 mg或81 mg）抑制COX-1，并破坏血栓素A2生成，从而降低血小板聚集和血栓形成。较高剂量的阿司匹林可抑制COX-2，降低环前列环素（PGI2）和前列腺素E（PGE）产生，后者体现阿司匹林的镇痛和解热作用，但可导致血管收缩、肾功能障碍、低钠血症和促凝作用。对于心血管疾病患者，每天服用75 mg阿司匹林足以阻断两个方面的COX系统24 h或更长时间。
二、2000年以前阿司匹林一级预防试验
Raber等[1]使用PubMed搜索策略和选择标准，使用搜索词"阿司匹林"和"一级预防"识别相关参考文献，检索最近关于这一主题的系统综述和荟萃分析中的所有参考文献。仅1970年1月至2019年1月发表的英文文章纳入本综述。
在英国男性医生（BMD）试验中，80岁以下的5 139名男性，其中10%~15%有非心肌梗死性的心血管疾病病史，随机每天服用阿司匹林300~500 mg或不服用阿司匹林（非盲）。随访6年，卒中、心肌梗死及其他心血管疾病的发生率或与这些事件相关的死亡率差异均无统计学意义。重要的是，非致死性和致死性心肌梗死的发生率相似，其中猝死明确包括在致死性心肌梗死终点中。
在美国医师健康研究（PHS）中，22 071名40~84岁的健康男性医师被随机分配到两天1次阿司匹林325 mg或安慰剂（双盲）。由于两组患者的心血管死亡率（主要终点）均低于预期，而且关键的次要终点非致死性和致死性心肌梗死的发生率两组均有明显降低，试验因无效而停止。但在最终报告中，研究人员发现，服用阿司匹林的患者非致死性和致死性心肌梗死的发生率相对风险降低44%（每年255例与440例，P<0.000 1）。然而，没有发现心绞痛、卒中、心血管疾病死亡或全因死亡率下降。在这两项研究中，致死性和非致死性心肌梗死的比例有显著差异（BMD约1.0，PHS约0.1）。PHS中阿司匹林组出血发生率较高（RR=1.32，95%CI 1.25~ 1.40；P<0.000 1）。降低了次要终点的PHS试验决定早期终止，可能是由于人群风险的差异及对心肌梗死定义或确定的差异，也是导致早期英国和美国阿司匹林一级预防试验结果不同的原因。
1．伴有心血管并发病人群：
随后的研究将重点转移到低剂量的阿司匹林和心血管疾病风险较高的人群，如高血压和糖尿病患者。
在一级预防项目（PPP）中，有一种或多种心血管风险因素的4 495名男性和女性被随机分配到每天服用阿司匹林100 mg或不服用阿司匹林组，未采用盲法。该试验是在第二个中期分析时被终止。尽管指定的主要结局没有区别，但经过中位数为4年的随访，阿司匹林组的心血管疾病死亡及总的心血管疾病事件分别减少44%（RR=0.56，0.95%CI 0.31~0.99）和23%（RR=0.77，95%CI 0.62~0.95），但未降低总死亡率，且阿司匹林组的严重出血发生率增加（1.1%比0.3%，P=0.000 8）。与此类似，血栓预防试验（TP）发现，在6~8年的随访中，接受阿司匹林治疗的高危心肌梗死患者的非致死性心肌梗死发生率降低32%（P=0.004）。这种效果在很大程度上是由该析因设计试验中的阿司匹林和华法林联合作用所驱动。与安慰剂相比，单独应用阿司匹林未能减少致死性或非致死性心肌梗死。
在平均随访3~8年的高血压最优治疗（HOT）研究，研究者发现，主要心血管事件的主要终点风险降低15%（RR=0.85，95%CI 0.73~0.99，P=0.03）；因心肌梗死住院患者减少36%（RR=0.64，95%CI 0.49~0.85，P=0.002）。而阿司匹林组的无症状的心肌梗死事件（73例）多于安慰剂组（57例），如果将其纳入主要终点，则试验结果为中性。
2．性别作用：
在妇女健康研究（WHS）中，39 876名妇女被随机分配到隔日服用阿司匹林100 mg组或安慰剂组，试验的主要目的未达到。虽然致死和非致死卒中的发病率降低17%（RR=0.83，95%CI 0.69~0.99，P=0.04），但平均随访10.1年，心肌梗死或心血管死亡发生率无变化。尽管早期试验和早期荟萃分析的亚组分析提示阿司匹林对男性和女性的影响不同，但2009年的6项一级预防试验的抗血栓试验联合荟萃分析（ATTC）发现，在校正多重检验后，性别之间无差异。
三、2000—2017年期间的阿司匹林一级预防试验
在过去20年里，降低心血管疾病风险方面取得重大进展，包括吸烟显著减少，基于广泛证据的他汀类药物用于临床，人群血压的控制率提高。因此，在世纪之交，人们重新评估了阿司匹林在心血管疾病一级预防中的安全性和有效性。此外，心肌梗死国际通用定义的发表和包括诸如肌钙蛋白等更敏感的心脏生物标志物等测量指标的使用，提高了诸如心肌梗死等预后终点评估的一致性。这些变化均显著影响阿司匹林在一级预防中的可能有益作用。
1．糖尿病患者：
几项当代试验均集中在糖尿病患者。预防动脉疾病和糖尿病的进展（POPADAD）试验，纳入踝臂指数小于0.99，但没有心血管疾病症状的1 276例40岁以上患有1型或2型糖尿病患者。这些患者被随机分配接受每日阿司匹林100 mg或安慰剂。结果阿司匹林未降低包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中或严重肢体缺血截肢的主要复合终点（RR=0.98，95%CI 0.76~1.26）或单独的非致死性心肌梗死的发生率。日本糖尿病患者阿司匹林一级预防动脉粥样硬化（JPAD）试验中，入组30~85岁2型糖尿病患者，阿司匹林每日剂量81 mg或100 mg（非盲），平均随访4.4年，结果也未显著降低动脉粥样硬化事件的复合终点（HR=0.80，95%CI 0.58~1.10，P=0.16）。
2．合并其他心血管疾病的患者：
无症状动脉粥样硬化（AAA）试验，纳入50~75岁、踝臂指数低、无心血管病史的3 350名男性和女性，随机分配每日服用阿司匹林100 mg或安慰剂，平均随访8.2年，结果主要终点为中性。主要终点包括致死性或非致死性冠状动脉事件、卒中或血运重建（HR=1.03，95%CI 0.84~1.27）和全因死亡率（HR=0.95，95%CI 0.77~1.16）。在日本一级预防项目（JPPP），随机分配14 464名60~85岁、有多种心血管疾病危险因素的患者，每天不服用阿司匹林或服用阿司匹林100 mg（非盲）。该研究因心血管死亡、非致死性卒中和非致死性心肌梗死的复合终点无效而提前终止，但非致死性心肌梗死的发生率有所降低（HR=0.53，95%CI 0.31~ 0.91，P=0.02）。需输血或住院治疗的颅外出血增加（HR=1.85，95%CI 1.22~2.81，P=0.004）。
四、2018年阿司匹林一级预防试验
阿司匹林以降低风险的初始血管事件（ARRIVE）试验入组12 546名轻中度心血管疾病风险（定义为10年冠心病的风险为10%~ 20%）男性（≥55岁）和女性（≥60岁），被随机分配接受每日阿司匹林100 mg或安慰剂。试验的主要终点结果为中性（HR=0.96，95%CI 0.81~1.13，P=0.60），非致死性心肌梗死两组差异无统计学意义。阿司匹林组胃肠道出血发生率较高（HR=2.11，95%CI 1.36~3.28）；但阿司匹林和安慰剂两组出血性卒中相似[0.13%（8/6 270例）比0.18%（11/6 276例）]。研究人群包括高血压（63%）、吸烟（29%）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）高（44%）患者。虽然基于风险评分计算的研究人群的心血管疾病平均估计风险为17.3%，但实际的心血管疾病发生率远低于预期（10年冠心病风险<10%），这可能反映了近年来心血管疾病预防和治疗的成就。
在ASCEND试验中，15 480名参与者被随机分配服用阿司匹林（每天100 mg）或安慰剂。该研究的人群体重指数（BMI）中位数较高，男性比例也较高，但与此前糖尿病患者服用阿司匹林的研究相比，吸烟者的比例较低。阿司匹林可使非致死性血管事件减少12%（RR=0.88，95%CI 0.79~0.97，P=0.01），但增加严重出血（RR=1.29，95%CI 1.09~1.52，P=0.003）。两组致死性出血（0.2%比0.2%）和出血性卒中（0.3%比0.3%）的发生率差异无统计学意义。硬终点（如血管性死亡）未见减少。试验期间，由于低于预期事件发生率，指导委员会在主要复合终点中添加了短暂性缺血事件，延长了研究时间，并扩大了样本量，希望能检测到相对较小的绝对风险（降低为1.1%）的疗效终点；但这必须权衡增加的绝对主要出血风险（0.9%）和对心血管或全因死亡率无影响的结局。
2018年阿司匹林一级预防试验中，规模最大的一项为针对老年患者（≥65岁）服用阿司匹林的研究。在阿司匹林减少老年事件（ASPREE）试验中，19 114名70岁或以上的健康受试者（黑人和西班牙裔，年龄65岁以上）被随机分配每天服用阿司匹林100 mg或安慰剂，中位随访4.7年，两组心血管事件包括致死性和非致死性心肌梗死和卒中差异无统计学意义（HR=0.95，95%CI 0.83~1.08）；而颅内和颅外出血风险（HR=1.38，95%CI 1.18~1.62，P<0.001）和全因死亡风险（HR=1.14，95%CI 1.01~1.29）增加。该试验还显示未降低痴呆、死亡或持续性身体残疾主要复合预后终点；对许多患者而言，这比评估的心血管终点更重要。
2018年这些试验得到的无效结果可能是由于这些试验的某些局限性。首先，2018年3项阿司匹林试验中，随机分配服用阿司匹林组的依从性相对较差，仅60%∼70%，这导致两组有大量相互交叉，可能对结果产生影响。其次，这些试验研究的人群中实际心血管事件发生率低于预期，无法回答阿司匹林对高风险的年轻人群（<70岁的人群）是否有益的问题。我们在这里界定的年轻人是在ASPREE参与者中观察到10年心血管疾病风险超过10%者，但70岁及以上成年人从技术角度评估，具有10年高风险，但这些人也没有受益于阿司匹林。第三，仅有小部分患者接受质子泵抑制剂治疗，这种干预可能减少阿司匹林引起的消化不良和上消化道出血。第四，有关使用非甾体抗炎药（NSAIDs）和酒精的信息匮乏，这可能增加出血风险。第五，平均随访时间从4.7年到7.4年，可能太短，无法观察到阿司匹林对心血管疾病或癌症结果的一级预防作用（这在结肠癌风险增加的人群尤为重要）。最后，2018年的试验并没有提供阿司匹林对心血管疾病高危人群作用的信息，而高危风险程度的确定是根据现代风险分层模型（如增加冠状动脉钙化评分）。
五、最近的荟萃分析
2019年对11项一级预防阿司匹林试验的荟萃分析发现，在157 248名参与者（包括糖尿病或高心血管疾病风险患者）中，阿司匹林不减少全因死亡率，大出血的绝对风险增加0.6%，颅内出血增加0.1%。所有试验的汇总分析发现，使用阿司匹林可减少心肌梗死（RR=0.82，95%CI 0.71~0.94，P=0.006）；但如果只分析2000年后的试验，这种降低无统计学意义（RR=0.90，95%CI 0.79~1.02，P=0.10）。2019年的另一项荟萃分析包括13项试验的164 225名参与者的数据，阿司匹林降低心血管死亡率、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的复合终点（HR=0.89，95%CI 0.84~0.95），绝对风险降低0.38%（减少1个事件，需治疗人数265）。全因死亡率和心血管死亡率无差异。主要出血事件增加（HR=1.43，95%CI 1.30~1.56），绝对风险增加0.47%（增加1个伤害所需人数210）。同时，结果还显示近期的试验获益更少，对心肌梗死没有显著影响，但复合心血管终点事件持续有适度降低（HR=0.90，95%CI 0.83~0.98）。
六、旧的阿司匹林试验和新的阿司匹林试验之间的不一致结果能协调一致吗？
七、当前的指南
八、结论与未来方向
九、结语
引用本文: 张啸飞, 王显, 胡大一. 阿司匹林在心血管疾病一级预防作用中的"是与非" [J] . 中华内科杂志, 2019, 58(9) : 630-635.
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