IgA肾病治疗现状：机遇、挑战、展望
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IgA肾病治疗现状：机遇、挑战、展望
IgA肾病是全球范围内最常见的原发性肾小球疾病，是导致终末期肾病的最常见的原因之一。IgA肾病患者的预后并不乐观，即使传统认为低进展风险的微量蛋白尿仍可能存在较高的肾衰竭风险，现有的治疗策略远不能满足临床需求。而新近大量新型治疗药物的研发和应用将有望改善现状，治疗策略亦向多靶点的综合治疗策略转变，未来将是IgA肾病治疗快速发展的重要机遇期，我国肾脏病学界在这一战略机遇中发挥了关键性的作用。
IgA肾病是全球范围内最常见的原发性肾小球疾病之一，在我国及东亚国家尤为常见。该病病理表现以IgA为主的免疫球蛋白在肾脏沉积，并导致系膜增生，临床以血尿为突出表现，伴有不同程度的尿蛋白或高血压，大多数患者表现为肾脏病缓慢进展，是导致青年人终末期肾病的最常见病因，给家庭和社会带来了沉重的疾病负担。近年来IgA肾病的治疗理念已有较大进步，基于发病机制的新药研发突飞猛进，而新的治疗措施亦将改变IgA肾病患者的最终结局。
一、IgA肾病治疗现状
既往大量研究普遍认为，仅约1/3的IgA肾病患者在发病10~20年后进展至终末期肾病 ［ 1 ］ 。然而2023年来自英国全国罕见肾脏病登记系统的数据显示，基于现有治疗策略，50%的IgA肾病患者在10~15年内发生终末期肾病或死亡，而绝大多数患者均会在有生之年内发生肾衰竭。即使既往认为肾脏病进展低风险的人群，即尿蛋白控制在0.44~0.88 g/g（相当于尿蛋白0.5~1.0 g/d）的患者，仍会有高达30%的患者10年内进展为终末期肾病 ［ 2 ］ 。近期一项分析我国IgA肾病患者长期预后的队列研究显示，尿蛋白控制良好的患者（0.5~1 g/d）中，22%的患者10年内发生肾衰竭；而尿蛋白持续超过1 g/d的患者，10年肾脏生存率仅为36% ［ 3 ］ 。上述研究均提示，基于现有的诊疗模式，IgA肾病患者的预后远比既往普遍认为的更为严峻。因此，IgA肾病的治疗急需新型药物，亦需要更新传统的治疗理念。
二、IgA肾病治疗观念的转变
传统IgA肾病的治疗策略主要是以支持治疗为基础，联合免疫抑制治疗。近年来IgA肾病发病机制的研究已取得巨大进展，尤其是我国及美国几项大型全基因组关联分析的研究结果 ［ 4 , 5 , 6 ］ ，极大地提高了对该病发病机制的认识，为IgA肾病治疗新靶点的探索奠定了基础。在IgA肾病发病机制中，黏膜来源的IgA 1，尤其是糖基化缺陷的IgA 1，进入循环并形成以IgA为主的免疫复合物，这些大分子免疫复合物进而在肾小球系膜区沉积，引发补体旁路或凝集素途径激活及炎症反应，最终导致肾脏损伤，患者出现血尿、蛋白尿、肾功能下降等临床表现。基于这些发病机制，IgA肾病治疗主要有三种干预策略（ 图1 ）：（1）在IgA肾病发病机制的源头上减少致病性IgA的产生，具体药物有：抑制肠道黏膜源性IgA产生的靶向释放糖皮质激素，如布地奈德靶向释放制剂（商品名耐赋康）；抑制B淋巴细胞及浆细胞增生分化的B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）阻断剂，如泰他西普、阿塞西普；APRIL单克隆抗体，如sibeprenlimb、povetacicept、zigakibar，其均可抑制致病性IgA的产生并降低患者尿蛋白水平。（2）抑制肾脏局部炎症反应，包括系统性应用糖皮质激素、吗替麦考酚酯，未来亦可能包括补体阻断剂，尤其适用于肾脏病理中有活动性病变的IgA肾病患者。（3）支持治疗措施，主要通过降低肾小球滤过压和尿蛋白，延缓肾小球功能丢失，主要包括严格控制血压、限盐、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻断剂（ARB）类药物、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、内皮素受体拮抗剂（MRA）等，尤其适用于肾脏慢性病变引起肾小球高滤过导致的蛋白尿的IgA肾病患者。由此可见，IgA肾病治疗策略正逐渐向多靶点的综合治疗策略转变，从传统糖皮质激素治疗时代走向基于发病机制的靶向治疗时代。
IgA肾病的治疗策略
三、新药研发与进展
近半个世纪以来，IgA肾病治疗研究主要集中在支持治疗和糖皮质激素治疗，但现有的治疗策略下，大多数患者仍会在有生之年进展至终末期肾病 ［ 2 ］ 。近年来IgA肾病新药研发有了较大的突破，尤其是在减少致病性IgA的产生及阻断补体激活方面取得了较大进展。随着新药到陆续上市，有望大幅度降低IgA肾病患者肾衰竭的风险，改善患者预后。
布地奈德靶向释放制剂治疗IgA肾病的Ⅲ期临床试验显示 ［ 7 ］ ，与安慰剂比，布地奈德靶向释放制剂治疗12个月时，IgA肾病患者显著降低尿蛋白49.7%，随访两年时患者肾小球滤过率下降速率降低近50%（-6.1 ml·min -1·1.73m -2 比 -12.0 ml·min -1·1.73 m -2）。布地奈德靶向释放制剂是在回肠末端局部靶向释放布地奈德，可通过抑制肠道局部炎症反应，减少肠道来源的半乳糖缺陷的IgA 1或IgA复合物，从IgA肾病发病机制源头上发挥治疗作用。目前该药已在全球（包括我国）批准用于高进展风险的IgA肾病的治疗。
APRIL单克隆抗体sibeprenlimab治疗IgA肾病的Ⅱ期临床试验显示，sibeprenlimab通过阻APRIL抑制B细胞介导的抗体生成和类别转换，抑制浆细胞分泌IgA产生。sibeprenlimab 每月8 mg/kg治疗IgA肾病患者 12个月，较安慰剂组显著降低尿蛋白42% ［ 8 ］ 。而BAFF和APRIL阻断剂泰他西普治疗IgA肾病的Ⅱ期临床试验显示，泰他西普每周240 mg 治疗IgA肾病患者6个月时，较安慰剂组显著降低尿蛋白52%，显示了良好的疗效 ［ 9 ］ 。目前这些药物正在进行Ⅲ期临床试验。
在补体抑制剂中，补体替代途径B因子阻断剂（iptcopan）治疗IgA肾病的Ⅲ期临床试验的中期结果显示，与安慰剂比，iptacopan 200 mg 每日2次治疗IgA肾病患者9个月，显著降低尿蛋白38.3%，提示其具有良好的临床应用前景 ［ 10 ］ 。但是凝集素途径的MASP-2单克隆抗体（OMS721）治疗IgA肾病的Ⅲ期临床试验（NCT03608033）的中期结果显示，治疗组和安慰剂组降尿蛋白的作用未达统计学意义，导致研究提前终止。其他补体通路抑制剂治疗IgA肾病的Ⅱ期或Ⅲ期研究亦在进行中。
四、我国在IgA肾病治疗策略发展中的贡献
相较于西方国家，IgA肾病在我国发病率高，患者人数较多，我国肾脏病学界在既往的十年为IgA肾病的治疗策略和新药研究作出了卓越的贡献，包括在新的糖皮质激素治疗方案、新的免疫抑制剂选择（羟氯喹、吗替麦考酚酯）、新型药物（泰他西普）研发等领域均达到国际先进水平，其研究成果影响了改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）的国际肾小球肾炎指南的制订与更新。
2012年由我国北京大学第一医院肾内科牵头，包括澳大利亚、加拿大、印度、马来西亚共同参与的迄今为止最大的一项糖皮质激素治疗IgA肾病的国际多中心随机双盲对照研究（TESTING研究），共纳入503例具有高进展风险的IgA肾病患者，随访时间长达10年。该研究的第一阶段充分证实了足量糖皮质激素（甲泼尼龙0.8 mg·kg -1·d -1）方案可显著降低尿蛋白，并降低患者肾衰竭风险，澄清了IgA肾病糖皮质激素治疗无效论的争议，但同时患者出现较高比例包括严重感染在内的严重不良反应，缺乏绝对的临床获益 ［ 11 ］ 。因此，第二阶段采取了减量糖皮质激素方案（甲泼尼龙0.4 mg·kg -1·d -1）联合复方磺胺类抗菌药物预防感染，结果显示，该治疗方案的疗效与足量糖皮质激素方案并无差别，将肾衰竭的风险降低了47%，而严重不良反应从16%降至5%，严重感染从8%降至4% ［ 12 ］ ，故提出一项安全有效的糖皮质激素治疗IgA肾病的新治疗策略，该方案亦获得国际认可，并被纳入KDIGO制订的肾小球肾炎指南中IgA肾病治疗的推荐。
在免疫抑制治疗领域，我国亦作出了突出的贡献。北京、香港、南京和广州分别牵头并最早完成的吗替麦考酚酯治疗IgA肾病的四项随机对照试验均证实，无论单独使用该药或联合糖皮质激素治疗，均可显著降低IgA肾病患者尿蛋白水平，长期随访显示，显著降低肾功能恶化的风险，尤其对伴有活动性病理改变的患者，应用吗替麦考酚酯可减少糖皮质激素用量及糖皮质激素不良反应 ［ 13 , 14 , 15 , 16 ］ 。而我国亦最早探索了羟氯喹在IgA肾病治疗中的作用，由北京大学第一医院肾内科完成的目前唯一一项羟氯喹治疗IgA肾病的随机双盲对照试验显示，羟氯喹在支持治疗基础上可进一步显著降低IgA肾病患者的尿蛋白水平 ［ 17 ］ 。基于此，KDIGO制订的肾小球肾炎指南亦推荐，包括羟氯喹和吗替麦考酚酯用于中国人IgA肾病治疗，并积极建议其他国家开展类似的临床研究。
我国在IgA肾病创新药物研发方面亦走在了国际前列。由我国研发的原创Ⅰ类新药泰他西普，率先在IgA肾病领域中开展了Ⅱ期临床试验，该药作为TACI受体与Fc的融合蛋白，可同时阻断BAFF对B细胞及APRIL对浆细胞的结合，抑制包括IgA在内的免疫球蛋白的产生，从而显示了非常广泛的治疗免疫疾病的应用前景，治疗IgA肾病的 Ⅱ期临床试验亦显示了良好的疗效和安全性，目前正在进行Ⅲ期临床试验，期待这一新药能大大改善IgA肾病患者的结局。
五、IgA肾病治疗的挑战与展望
近年来，我国IgA肾病无论在诊疗抑或新药研发方面均已取得较大进步，尤其是肾组织穿刺活检已普及至县一级以上医院，治疗总体水平亦有较大提升，但仍然面临全国范围内各地区发展不平衡的现状，并需要在以下方面进行提升：（1）肾脏病理诊断分型：牛津分型是由我国参与，并且是目前国际公认的病理分型系统，其评价系统的最大优点是可提示患者预后，并可以很好的区分急慢性病变，有助于免疫治疗方案的选择。但目前该分型系统普及率偏低，且需要提升分型的准确性。（2）治疗方案需要规范：目前在基层甚至某些大型三甲医院肾脏专科，存在肾素血管紧张素系统（RAAS）阻断剂使用率低，而糖皮质激素过度使用的情况，存在不结合患者临床表现、肾脏病理只要看到新月体病变即启动糖皮质激素治疗的误区，因此需要积极普及和推广目前国际指南推荐的IgA肾病治疗策略，提高以RAAS阻断剂为主的支持治疗的重视。糖皮质激素是一把双刃剑，在带来疗效的同时亦对患者带来较大的风险，因此需要结合患者临床情况和病理表现，合理把握糖皮质激素治疗的适应证；（3）不重视饮食控制，由于我国尤其北方人群普遍高盐摄入，且对青壮年患者而言，普遍以高盐的快餐作为饮食，极大影响了RAAS阻断剂疗效和尿蛋白的控制，需要积极的患者教育。
尽管我国近年来在IgA肾病治疗领域作出了突出贡献，但显然还是以传统治疗模式的更新为主，新药研发虽已有突破，但总体与西方发达国家比存在一定差距。因此需要我国肾脏病学界、基础医学及医药企业积极开展交叉融合研究，重视知识产权保护，改变以往单纯为研究成果发表为目的的研究模式，重视研究成果的转化。我科通过建立临床-基础-产业的联合实验室，研发了一种治疗IgA肾病的特异性新药——IgA重组融合蛋白酶，临床前实验显示可实现数小时内清除肾脏沉积的致病性IgA分子，明显优于现有其他研发中的药物，属于同类最优型的新药。希望未来我国积极寻求新的治疗靶点，研发更多的原研新药，真正将我国肾脏病新药研发达到国际领先水平。
引用：杨宏宇,吕继成,张宏. IgA肾病治疗现状：机遇、挑战、展望[J]. 中华内科杂志,2024,63:(08)：727-730.
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