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体外膜肺氧合ECMO中的抗凝管理
体外膜肺氧合ECMO中的抗凝管理
为满足较长时间的ECLS，ECMO系统及动静脉插管和管路采用多种涂层技术来增加生物组织相容性，但ECMO期间血液与非内皮表面的接触将导致血小板激活，从而继发血栓形成和血液破坏，因此ECMO期间血液抗凝成为预防血栓形成和血液破坏的必要措施，但抗凝过度又会继发出血并发症的发生。所以ECMO期间对抗凝的管理显得异常重要，既要防止血栓，又要避免出血，促使ECMO管理期间要对患者的凝血功能进行全面监测、综合分析、科学把控，才能实现良好的抗凝管理。
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1 抗凝剂
最常用的抗凝剂是普通肝素（unfranctioned heprine, UFH）。有一些中心在ECMO期间转为使用直接凝血酶抑制剂，不管是否怀疑/诊断肝素诱导的血小板减少症（HIT）。我们必须了解 ECMO期间使用的各种抗凝剂的作用机制、代谢、剂量范围和监测方法（见表1）。此外，对抗凝剂的反应也因患者年龄、病情诊断和代谢状况的不同而各不相同。
表1 ECMO中常用抗凝剂
注：ACT为活化凝血时间；APTT为活化部分凝血活酶时间
1.1 普通肝素（UFH） 普通肝素仍然是ECMO患者最广泛使用的抗凝药物。其主要通过与血浆蛋白抗凝血酶（AT） 形成复合物来发挥作用。肝素同时抑制Xa因子和凝血酶活性，从而阻止纤维蛋白交联形成血凝块。肝素会增加组织因子蛋白抑制剂（TFPI）从内皮中释放，抑制组织因子-活化Ⅶ因子复合物（TF-FⅦa）途径活化的凝血反应。AT缺乏会影响普通肝素的量效反应，在增加肝素用量时，应监测AT的水平 。此外，对于ECLS患者，必须考虑新生儿的凝血系统不完全，因此其量效反应差异比成人大，需要个性化定制抗凝策略。除了出血的风险之外，极少数患者还有发生肝素诱导HIT的风险。在成人中，HIT通常表现为在开始输注肝素后 5~14 d发生的血小板计数减少到基础值50％以下，静脉和动脉血栓形成。一旦发生 HIT，出现明显的肝素抵抗或血小板减少，可以用直接凝血酶抑制剂代替肝素进行抗凝管理。
1.2 直接凝血酶抑制剂（DTI） 比伐卢定和阿加曲班直接抑制凝血酶而不结合AT。凝血酶抑制剂从维持剂量的低剂量开始，逐渐加量至使患者活化部分凝血活酶时间（APTT）达到 50~60 s，但该药物剂量和APTT范围来自文献推荐，而临床经验上更倾向于维持APTT 60~90s。
2 抗凝监测指标(见表2)
表2 体外生命支持组织抗凝指标监测计划
注：ACT为活化凝血时间；APTT为活化部分凝血活酶时间
2.1 活化凝血时间（ACT） ACT是一种快速、简单易行的床旁测试方法，仅需要一滴血样便可以测定全血的凝固时间，几乎所有ECLS中心都用于指导普通肝素的使用剂量。其局限性在于不够精确，也无法有效区分凝血功能受损的具体原因。ACT目标值范围根据监测设备不同而有差异，并需要根据患者出血情况、ECMO回路凝血状况及抗Xa水平进行动态调整。ACT仍然是最简便的全血床旁凝血监测方法，除了受肝素影响外，还需要将所有影响凝血的因素都考虑进去，但它使用接触激活而不是组织因子激活。建议与肝素监测试验联合使用（如APTT或抗Xa试验）。这些测试之间没有相关性，但这种组合有助于在临床上将肝素抗凝效应与患者的生理凝血状况、疾病本身和体外循环回路对凝血造成的影响区分开来。
2.2 APTT APTT因其简便、易行，通常用于滴定普通肝素剂量，也是直接凝血酶抑制剂滴定的首选监测参数。其他专门监测水蛭素类似物和精氨酸衍生物抗凝效应的方法很少见，因为常常需要将血液标本送离床旁检测。APTT测定的是在血标本中添加钙到形成血凝块之间的时间。然而，APTT的基线在儿科患者中会延长（凝血系统尚在发育中），而急性期反应物会造成APTT缩短的假象。这限制了其在重症患者抗凝滴定中的应用。因此，在儿童和ECMO患者中APTT值和抗Xa值相关性较差。
2.3 抗Xa因子效价试验 抗Xa因子效价试验测定普通肝素抗凝活性，但依赖于AT水平。这是最可靠的肝素监测方法，但在溶血（血浆游离血红蛋白升高）和高胆红素血症的情况下可能会出现效价下降的假象。由于某些检测方法添加了外源性AT或硫酸葡聚糖，可能会过度高估肝素的抗凝效应，因此了解这项检测具体方法就显得相当重要。建议在没有添加外源性AT的情况下进行测定，以准确评价肝素抗凝效果。
2.4 AT AT是普通肝素必需的辅助因子，因AT水平过低而出现肝素抵抗的情况下（如抗Xa值降低）可用新鲜冰冻血浆或AT浓缩物进行替代治疗。与新鲜冰冻血浆相比，AT浓缩物以很小的容量负荷提供很高的AT水平，虽价格昂贵，但其可以降低普通肝素用量。新鲜冰冻血浆不是提升AT水平的好办法，但AT是唯一可用的东西时，能有助于提升肝素功能。在两项单中心研究中，AT与出血或输血增加无关。但在一项多中心的管理数据库的回顾性分析中，AT与血栓和出血增加有关。
2.5 血栓弹力图（TEG） TEG测量全血形成纤维蛋白凝块的时间及血凝块强度和纤溶情况。TEG适用于出血或凝血引起的并发症，可能有助于确定需要给予哪些血液制品来控制出血。
2.6 血栓弹力计 血栓弹力计是一种类似于血栓弹力图的方法，不同的是检测针在杯内旋转，而不是杯子围绕检测针旋转。需要了解该技术的基准图才能够有效用于ECLS患者抗凝监测。与ACT一样，它也是一种全血检测，评价所有因素对患者凝血功能的影响，而非仅仅是肝素的效应。
2.7 纤维蛋白溶解指标 D-二聚体、纤维蛋白降解产物（FDP）作为衡量纤溶系统功能的重要指标，也作为ECMO期间的检测指标，可以间接反映ECMO抗凝是否达标。如果D-二聚体和FDP同时升高，提示ECMO系统或血管内血栓形成而继发纤溶亢进，有必要加强药物抗凝以缓解血栓形成及凝血因子的消耗。ECMO期间动态观察此类指标的变化对于深入理解血栓形成与溶解、科学管理抗凝药物用量及血液制品输注等具有重要的临床指导意义，从而减少ECMO出血及血栓相关并发症。
3 ECMO期间的输血支持
输血可以宽泛地定义为向受者输注血液或任何血制品。输血的目的是恢复血液携氧能力、维持凝血功能和（或）治疗出血相关并发症。血液预充ECMO设备的管路以避免过度血液稀释则是ECMO患者一个特殊的输血适应证。ECMO患者是所有住院患者中输血需求最高的，原因有很多方面，包括血液生成不足和疾病消耗，体外循环回路对血液系统的激活，实验室检测相关的频繁抽血，以及更高的输血阈值等。因此，尽管没有前瞻性研究的证据，ECMO期间通常也会预防性地输注红细胞（RBC）、血小板、新鲜冷冻血浆（FFP）和冷沉淀等血制品（见表3）。治疗性抗凝剂量的目标是既降低血栓风险，又要降低出血风险。血小板国际标准化比值（INR）和纤维蛋白原的目标值也是为了进一步降低出血风险。
ECMO导致的系统性凝血功能异常是ECMO管理中的巨大挑战，把控血栓形成与出血并发症之间的动态平衡成为管理的重中之重，ECMO抗凝管理只有全面地掌握凝血系统特点，灵活应用不同类型的抗凝剂，并结合临床正确分析各种抗凝监测结果，才能实现理想的抗凝管理，更好地服务于ECMO患者，进一步提升急危重症ECLS的临床结果及远期生存质量。
表3 ECMO期间血液制品和凝血因子替代治疗
作者：中国医学科学院阜外医院体外循环中心 赵举主任医师
来源于中国急救医学杂志
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