儿童流感嗜血杆菌感染诊断及治疗专家建议
儿童流感嗜血杆菌感染诊断及治疗专家建议
流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae，HI）是儿童呼吸道和生殖道标本经常分离到的条件致病菌之一[1,2,3]，是儿童社区获得性肺炎[4]、细菌性中耳炎[5,6]、急性鼻窦炎、结膜炎和青春前期女童细菌性阴道炎的常见病原菌[2]，也可侵入血流引起败血症、化脓性脑膜炎、肺炎和化脓性骨关节炎等侵袭性感染[7,8]，严重威胁儿童健康。侵袭性HI疾病的定义为从无菌部位分离到HI的感染。侵袭性HI疾病以5岁以下尤其是1岁以下儿童多见，可发生于无基础疾病的个体，临床症状往往较严重，病死率高，存活者常留有各种后遗症[7,8,9,10]。非侵袭性HI疾病预后较好，但因在儿童中发病率高，疾病负担也很重。为帮助广大儿科医生更好地认识儿童HI疾病，达到熟悉HI疾病特征、提高病原学诊断和精准抗菌治疗的目的，中华医学会儿科学分会感染学组、中国儿童感染性疾病病原学及细菌耐药监测（infectious diseases surveillance of pediatrics，ISPED）协作组和中华儿科杂志编辑委员会组织国内专家，在综合分析国内外有关儿童HI疾病的病原学特点、疾病负担、细菌耐药表型、临床表现、实验检测和疫苗研究等最新进展的基础上，经过1年的酝酿及多次专家集中讨论，制定本建议。
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一、HI分类和流行株变化
二、HI疾病负担
自1931年被发现以来，HI一直是儿童呼吸道感染的主要病原菌，绝大多数为社区获得性感染。由于1岁以下儿童体内HI抗体处于低水平[16]，鼻咽部抵御致病菌的正常菌群力量较为薄弱，集体生活促进个体间交互感染，导致5岁以下尤其1岁以下儿童成为HI感染的高危人群[2,8,16,17]。HI疾病负担包括非侵袭性和侵袭性两个方面。
1．非侵袭性HI疾病：
最为常见。我国ISPED协作组监测数据显示，HI是儿童医院微生物室较常分离到的细菌之一[1]，绝大多数菌株来自下呼吸道感染患儿，是引起儿童肺部感染的病原菌[3,4,18]。Wahl等[19]研究发现，全球儿童2000至2015年Hib疾病平均发病率0.15%，最常引起的疾病是肺炎[3,6,7,17]。HI也是化脓性中耳炎、急性鼻窦炎和结膜炎的主要病原菌，以NTHi引起者最为常见[6]，但我国缺乏这3种疾病较大样本的病原学研究。ISPED研究中有较大部分菌株来自女性生殖道分泌物，提示该菌也是青春前期女童外阴阴道感染的常见病原[2]。
2．侵袭性HI疾病：
病情较重，病死率高，后遗症多。2000至2015年全球Hib脑膜炎平均发病率为5/10万，病死率达19%[19]。我国2006至2013年4个城市Hib脑膜炎的估算发病率不到1/10万[20]，低于全球水平[19]。但近年世界各地侵袭性HI疾病发生率均有明显上升趋势，NTHi是最常见菌型，引起的侵袭性感染病死率也最高，绝大多数为1岁以下婴儿[7,8]。我国一项时间跨度5年的多中心研究也显示，HI侵袭性疾病患儿主要集中分布在最近2年[21]，与世界各地本病逐渐增多的流行趋势一致。
三、临床常见疾病类型
儿童HI感染以5岁以下尤其1岁以下婴儿多见，冬春季节高发。不同地区或同一地区的不同年份，因气候条件存在差异，HI感染的高峰季节可能会前移或后移。肺炎、急性中耳炎、急性鼻窦炎、结膜炎和青春期前期女童外阴阴道炎是儿童较常见的非侵袭性HI疾病[2,19]；侵袭性HI疾病以菌血症性肺炎、化脓性脑膜炎和无明确病灶的败血症较为常见[15]，感染中毒症状相对较重，严重者可发生感染性休克。
1．肺炎：
近年大多数HI肺炎由NTHi引起[3,6,11,22]，婴儿多见，可为原发感染，也常继发于流感病毒等感染之后，起病较缓，常有发热、咳嗽、气促表现，可能出现百日咳样痉挛性咳嗽，有时伴喘息，可有感染中毒症状。肺部听诊可闻及细湿性啰音。病灶融合则有实变体征。外周血白细胞计数可增高，以中性粒细胞增高多见，有时伴淋巴细胞相对或绝对增高，需与百日咳鉴别。胸X线片可呈线状渗出、过度通气及斑片状、粟粒状阴影。大多数肺炎为非侵袭性感染；少部分为菌血症性肺炎[23]，全身症状较重，可合并脓胸、肺脓肿、脑膜炎、化脓性关节炎等并发症。
2．急性中耳炎：
发病前常有上呼吸道感染病史，主要表现为短期内突然发生的耳痛伴急性充血、积液和听力减退，可见鼓室穿孔并流脓，穿孔后疼痛症状减轻，可合并乳突炎。常有发热、食欲减退等全身症状，严重者可并发颅内感染。
3．急性鼻窦炎：
多与鼻炎同时存在，主要症状有鼻塞、流涕、咳嗽、头痛，伴随症状以嗅觉障碍和听力下降常见，持续时间常在10 d以上。体格检查可见下鼻甲充血肿大，中鼻道、咽后壁可见黏（脓）性分泌物。鼻窦CT扫描显示窦口鼻道复合体或鼻窦黏膜病变，密度增高。
4．结膜炎：
在日托中心多见，可导致暴发流行。临床表现为结膜充血及脓性分泌物。
5．外阴阴道炎：
好发年龄为学龄前儿童。HI菌株多为呼吸道来源[24]。患儿往往局部充血、疼痛症状较为明显，分泌物较多，部分患儿可同时有泌尿道感染而出现尿路刺激症。对症状反复的HI阴道炎，应警惕患儿同时存在反复HI呼吸道感染可能。
6．化脓性脑膜炎：
绝大多数为1岁以下婴儿，多无基础疾病，常有咳嗽、流涕等前驱症状，经数日或1周以后出现颅内压增高和脑膜刺激征表现。患儿可同时有败血症、菌血症性肺炎等表现。脑脊液呈化脓性改变，涂片检查可见革兰阴性短小球杆菌。HI引起的化脓性脑膜炎病死率高，存活者常有听力受损、脑积水、癫痫、脑瘫等神经系统后遗症[8]。
7．败血症：
常有发热，感染中毒症状重，可发生感染性休克。血培养HI阳性或分子诊断检测到HI核酸可确诊。
8．其他：
HI引起的化脓性骨关节炎、心包炎等疾病相对少见。
四、病原诊断
1．细菌培养：
2．涂片和革兰染色：
脑脊液、胸水、关节腔液、中耳渗液等标本可直接涂片及革兰染色，镜下见革兰阴性小球杆菌提示HI感染可能。
3．抗体和抗原检测：
HI感染性疾病，尤其是侵袭性感染后，血清抗体水平会明显增加，检测抗体水平有助于回顾性诊断。针对NTHi尚无抗体检测的方法。对有荚膜的6型HI的快速抗原诊断方法，包括酶联免疫吸附法和放射免疫法，灵敏度高，但需一定的设备要求，目前临床并未开展。
4．核酸检测：
对无菌来源的标本均可通过检测HI核酸提高诊断率。基于细菌16 S rDNA V3~V4区的高通量测序和宏基因组测序也有助于HI感染病原诊断[27]。
五、HI对常用抗菌药物的体外耐药性
2016年中国ISPED和全国细菌耐药监测网的数据显示，HI对氨苄西林的耐药率已接近或超过60%[18,28]。Tsang等[29]研究不同型别HI对抗菌药物的耐药性，发现NTHi菌株β内酰胺酶阳性率是有荚膜菌株的2倍以上，提示HI对氨苄西林耐药率大幅度上升与NTHi流行之间有关联。近2年，韩国和我国均出现较多β内酰胺酶阳性氨苄西林-舒巴坦耐药的HI[2,18,30]，这些菌株可能同时存在PBP3基因致病性变异[29]。我国2016至2017年HI对氨苄西林-舒巴坦的耐药率已超过30%[28,31]，对头孢呋辛、阿奇霉素的耐药率较高，绝大多数菌株对头孢噻肟、头孢曲松、美罗培南和左氧氟沙星敏感[28]。HI体外耐药模式对临床抗菌药物选择的指导意义见表1[22,29,32,33,34,35]。
六、抗菌治疗
不同地区可结合当地HI体外药敏特点选择敏感抗菌药物，对于已经在进行抗菌药物治疗者，可结合表1的规则确定是否更改抗菌药物。
1．肺部感染：
轻症肺炎推荐口服头孢地尼或头孢克肟等第三代头孢菌素。重症者应静脉用药，首选头孢曲松[36]，50~80 mg/（kg·次），1次/d，或选择头孢噻肟50 mg/（kg·次），每8小时1次，疗程5~7 d，有脓胸等肺部并发症者疗程酌情延长至2~4周甚至更长。对大环内酯类敏感的HI感染，若患儿对青霉素类、头孢菌素类过敏，阿奇霉素可作为次选用药。对阿奇霉素敏感的HI，可能对克拉霉素耐药，两者体外药敏结果不完全一致，在选择治疗用药时应予注意[37]。
2．中耳炎：
局部治疗包括清洁耳道，引流脓液。HI对左氧氟沙星高度敏感，可局部应用左氧氟沙星滴耳液。较重患儿可酌情考虑全身治疗，如口服第三代头孢菌素；严重病例可酌情考虑静脉滴注头孢曲松、头孢噻肟等第三代头孢菌素类药物，治疗总疗程不少于7 d。明确HI感染且对阿奇霉素敏感者可优先予阿奇霉素口服。由NTHi引起者因细菌极易在儿童中耳形成生物膜而致治疗失败，可以考虑联合应用阿奇霉素等大环内酯类抗菌药物抑制细菌生物膜的形成[38]，增强抗菌效果。阿奇霉素剂量5~10 mg/（kg·次），1次/d，总量30 mg/kg，3~5 d为1个疗程。
3．急性鼻窦炎：
抗菌药物首选第三代头孢菌素口服；严重病例可酌情考虑静脉滴注头孢曲松、头孢噻肟。治疗疗程为临床症状明显控制后7 d。
4．结膜炎：
白天用左氧氟沙星滴眼液每次1~2滴，每4~6小时1次，晚上使用左氧氟沙星眼膏，直至病情痊愈。必要时先用无菌生理盐水冲洗。
5．外阴阴道炎：
局部清洁可用0.5%~1.0%的聚维酮碘溶液。抗菌药物包括局部应用左氧氟沙星凝胶，多数能治愈。生殖道菌株一般对β内酰胺类抗菌药物敏感率较高[2]，症状较重者也可口服阿莫西林-克拉维酸、头孢呋辛或第三代头孢菌素。重症感染者尤其同时合并呼吸道感染者可静脉应用前述抗菌药物，一般疗程7~10 d。
6．无局部病灶的败血症：
首选头孢曲松[36,39]，50~80 mg/（kg·次），1次/d，或选择头孢噻肟50 mg/（kg·次），每8小时1次；重症患者则可考虑碳青霉烯类抗菌药物，如美罗培南，20 mg/（kg·次），每8小时1次，疗程1周，伴随中性粒细胞减少者美罗培南20~40 mg/（kg·次），每8小时1次，疗程可适当延长。
7．化脓性脑膜炎：
HI化脓性脑膜炎首选头孢曲松[36,39,40]，50 mg/（kg·次），每12小时1次，或选择头孢噻肟50 mg/（kg·次），每6~8小时1次。对头孢菌素过敏患者可考虑碳青霉烯类抗菌药物美罗培南，40 mg/（kg·次），每8小时1次，无并发症和免疫缺陷患儿总疗程10~14 d，或用至脑脊液正常后5~7 d。有硬膜下积液或积脓等并发症应适当延长疗程。欧洲临床微生物和感染性疾病协会制定的急性细菌性脑膜炎诊断和治疗指南中[40]，建议对由β内酰胺酶阴性氨苄西林耐药HI引起者应选择头孢曲松或头孢噻肟联合美罗培南。
糖皮质激素的应用：推荐在抗菌药物第一次给药前或与之同时予地塞米松0.15 mg/kg静脉注射，每8小时1次，连续3~5 d，有利于抑制炎症反应和减轻HI脑膜炎引起的听力损害。
七、免疫预防
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ECMO体外二氧化碳清除技术ECCO2R（PPT课件）体外膜式氧合治疗成人重症呼吸衰竭推荐意见成人体外心肺复苏专家共识更新 (2023版)
体外心肺复苏——起死回生之术还是奢侈的安慰剂（精彩幻灯）
VA-ECMO，真的可以避免死亡吗？成人体外膜肺氧合辅助心肺复苏（ECPR）实践路径
体外膜肺氧合ECMO导管维护技术规范重症技术：ECMO与CRRT的珠联璧合
体外膜氧合ECMO的基础（译文）ECMO生命支持期间抗真菌药物的药代动力学特征
超声引导穿刺视频：动-静脉体外膜肺氧合ECMO操作示范
体外膜肺氧合ECMO工作原理、上下机及管道预冲（附视频）体外膜肺氧合(ECMO)的抗凝管理
体外膜肺氧合抗凝管理现状和挑战体外膜肺氧合抗凝管理进展重症超声引领体外膜肺氧和从技术迈向精准管理（王小亭等）
凝血相关指标与体外膜肺氧合治疗出血风险的研究进展
体外膜肺氧合过程中的监测
中国体外膜肺氧合应用现状及问题
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静脉-动脉体外膜肺氧合上机时机的探讨不同情况下成人体外膜肺氧合临床应用专家共识（2020）
ECMO临床应用(附典型病例及操作视频)
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支气管镜诊疗操作相关大出血的预防和救治专家共识
呼吸内镜诊疗技术临床应用管理规范（国家卫健委办公厅）
ICU患者支气管肺泡灌洗液采集、送检、检测及结果解读规范抗凝（栓）门诊标准操作规程专家共识直立倾斜试验标准操作流程中国专家推荐意见六分钟步行试验临床规范应用中国专家共识冠状动脉球囊成形术与支架植入术操作规范（2022）动态心电图报告规范专家共识
成人肺功能诊断规范中国专家共识
静脉硝酸酯类药物：规范化应用（附PDF）
胺碘酮规范应用专家建议（2019）抗心律失常药胺碘酮，如何使用才正确？
病人用了胺碘酮死了，错在哪里?注意16种死法！
五花八门：肾上腺素救治过敏性休克最佳使用方法是？
心脏骤停时肾上腺素的使用：已知、未知和争议您到底懂不懂？药品说明书≠诊疗规范
【规范与指南】卡普兰-费希尔规则（Caplan-Fisher Rules）
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