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对成人恶性肿瘤高钙血症治疗临床实践指南的介绍和思考
2023年2月，美国骨矿盐研究学会和欧洲内分泌学会发布了《成人恶性肿瘤高钙血症的治疗：内分泌学会临床实践指南》[ 3 ]，针对成年患者HCM治疗相关的8个首要临床问题，采用建议评估、制定和评价分级(GRADE)方法[ 4 ]，评估证据的确定性并提出建议。本文就此指南的内容作一介绍并对我国相关疾病的处理提出一些建议。
一、成人恶性高钙血症
HCM的机制主要是由于来源于肿瘤的甲状旁腺素相关肽(PTHrP)分泌增加，从而促进破骨细胞的分化和功能[ 1 , 5 ]，导致钙释放到体循环中，这种高钙血症的发生与是否存在骨转移无必然关系。因此，抑制核因子κB受体活化因子(RANK)-RANK配体(RANKL)系统激活，降低破骨细胞活性成为治疗HCM的重要手段。地舒单抗(denosumab, Dmab)和双膦酸盐(bisphosphonate，BP)是强效骨吸收抑制剂，前者是针对RANKL的人源化单克隆抗体，阻止破骨前体细胞分化为成熟的破骨细胞；而后者针对成熟的破骨细胞，诱导其凋亡。 建议1.对于成人HCM，推荐使用静脉BP或Dmab进行治疗。(强推荐，极低级证据) 对包括乳腺癌和其他类型癌症的HCM患者进行的4项研究显示，接受BP治疗的HCM患者缓解率为61.3%，而安慰剂组缓解率为27.5%(RR＝2.22，95%CI 1.57~3.14)[ 6 , 7 ]。上述研究中的3项使用了不含氮的BP(如依替膦酸盐和氯膦酸盐)，其效力远低于含氮BP(如伊班膦酸盐、帕米膦酸和唑来膦酸)。随机对照试验(RCT)显示伊班膦酸盐与帕米膦酸具有相似的疗效[ 8 ]，而帕米膦酸治疗HCM的效果不如唑来膦酸，后者的反应率更高，使血钙得到控制的时间更长[ 9 ]。目前唑来膦酸已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗HCM，是该适应证的常用药物。 Dmab可以延缓HCM的发展并降低其复发的风险[ 10 , 11 ]，已被FDA批准用于BP治疗后复发的难治性HCM。Dmab给药方便，在轻度和中度肾功能衰竭或慢性肾脏疾病1~4期中，不需要监测肾功能。由于静脉BP的使用受肾功能影响，因此Dmab可使HCM合并肾功能不全的患者获益。 建议2.对于HCM成年患者，与静脉注射BP相比，更推荐使用Dmab。(弱推荐，极低级证据) 目前尚无直接证据能够显示BP或Dmab哪个对HCM更有效。但有研究发现，与唑来膦酸治疗的患者(3.5%)相比，Dmab治疗患者(1.7%)的HCM发生率较低[ 9 ]、首次HCM发生的时间较晚(HR＝0.63，95%CI 0.41~0.98)、HCM复发风险更低(RR＝0.48，95%CI 0.29~0.81)[ 10 ]，且骨相关事件(SRE)发生率较低(HR＝0.83，95%CI 0.77~0.89)[ 9 , 12 ]，但低钙血症的发生率也更高，2个治疗组的总生存期没有差异。这些数据提示，与唑来膦酸相比，Dmab有着更强的抑制骨转换作用，可能更有利于HCM患者的治疗。因此，建议将Dmab优于静脉BP作为成人HCM的治疗方法。 指南强调，虽然是高钙血症患者，但尤其对于那些维生素D缺乏或肾功能不全的患者，要警惕抗骨吸收治疗后的低钙血症风险。 建议3.对于重度HCM[血清钙>14 mg/dL(3.5 mmol/L)]的成年患者，建议降钙素联合静脉注射BP或Dmab作为初始治疗，而不是仅使用静脉BP或Dmab。(弱推荐，极低级证据) 静脉补液、降钙素和静脉注射BP或Dmab能有效治疗HCM[ 12 , 13 ]。降钙素起效快，对于重度HCM和(或)合并肾功能不全的患者，可以考虑在静脉补液扩容的同时，使用降钙素以缓解高钙血症，同时等待更有效的抗骨吸收药物BP或Dmab起效。须注意的是，降钙素有"脱逸现象"，其治疗不应持续超过48~72 h。 目前尚无对比静脉BP序贯Dmab与Dmab序贯静脉BP的研究。
二、难治性和复发性高钙血症
建议4.对于静脉BP治疗后出现难治性/复发性HCM的成年患者，建议加用Dmab进行治疗。(弱推荐，极低级证据) 某些进展性恶性肿瘤的患者，会出现对静脉BP治疗无效或短时间内高钙血症再次出现的情况。对于这类静脉BP治疗下的复发难治性HCM，如采用Dmab治疗，可将血清钙水平在10 d内降低到目标范围，中位持续时间为104 d[ 14 ]。对3篇研究共44例患者的系统回顾显示，Dmab可降低BP治疗后HCM患者的血清钙水平[ 14 , 15 , 16 ]。
三、骨化三醇相关恶性肿瘤引起的高钙血症
异位活性维生素D(骨化三醇)的产生是HCM一种不太常见的原因，几乎只见于淋巴瘤。骨化三醇促进胃肠道对钙和磷的吸收增加，并增加破骨细胞介导的骨吸收。一项针对非霍奇金淋巴瘤HCM患者的回顾性研究发现，骨化三醇水平升高时，无进展生存期更短，提示骨化三醇水平可能是疾病晚期的标志物[ 17 ]。糖皮质激素抑制胃肠道钙吸收[ 18 ]，并且由于其能够抑制1α-羟化酶，从而抑制25-羟维生素D向骨化三醇转化，因此可用于治疗骨化三醇相关恶性肿瘤引起的高钙血症[ 19 , 20 ]。此外，还需限制膳食钙的摄入量。接受糖皮质激素治疗的骨化三醇介导的HCM患者仍常常会出现持续高钙血症。 建议5.对于已接受糖皮质激素治疗，但仍然存在严重或有症状的骨化三醇介导的成人HCM，建议加用静脉BP或Dmab治疗。(弱推荐，极低级证据) 目前尚无任何直接证据评估已经接受糖皮质激素治疗，但仍然有严重或症状性高钙血症的骨化三醇介导的HCM患者使用BP或Dmab的治疗效果[ 6 ]。但鉴于骨化三醇过量会导致骨吸收增加，因此，指南认为抗骨吸收治疗是可行且可及的。在使用大剂量糖皮质激素治疗时，须特别注意下颌骨坏死和非典型股骨骨折的风险。
四、成人甲状旁腺癌所致高钙血症
甲状旁腺癌非常罕见，治疗上应首先考虑手术切除。但在某些情况下，甲状旁腺切除术可能无法进行。此外，超过50%的病例会出现局部复发或远处转移，并伴有血清钙水平的进行性升高。西那卡塞已被美国FDA批准[ 21 ]用于治疗成年甲状旁腺癌患者的HCM。但该药有剂量依赖的不良反应(主要是胃肠道反应)，可能导致其无法使用到完全有效剂量[ 22 ]。静脉注射唑来膦酸可用于HCM的管理，Dmab在许多国家也被批准用于同一适应证[ 3 ]。 建议6.对于由甲状旁腺癌所致高钙血症的成年患者，建议使用拟钙剂或静脉注射BP或Dmab进行治疗。(弱推荐，极低级证据) 对于成年甲状旁腺癌患者，一旦严重的HCM得到控制，应考虑在可行的情况下进行手术。根据临床情况和高钙血症的严重程度，在开始拟钙剂治疗之前，静脉注射BP或Dmab可能有效。指南建议对于轻度HCM及轻度高钙血症相关症状的成年患者使用拟钙剂作为初始治疗；相反，对于中度至重度HCM及有相关症状的成年患者，静脉注射BP或Dmab应作为初始治疗。原因是静脉注射BP或Dmab起效更快，且耐受性通常优于拟钙剂。 建议7.对于甲状旁腺癌所致的高钙血症患者，在拟钙剂治疗无效时，建议加用静脉BP或Dmab。(弱推荐，极低级证据) 回顾性研究显示，某些患者在使用西那卡塞(30~120 mg)治疗后，血清钙水平没有显著变化，但在加用单次60 mg Dmab治疗后，其血钙水平恢复正常。在西那卡塞的基础上加用静脉BP或Dmab，可能有助于减少西那卡塞的剂量，降低西那卡塞的停药率，提高获益/风险比。
建议8.对于甲状旁腺癌所致的高钙血症患者，在静脉注射BP或Dmab治疗无效时，建议加用拟钙剂。(弱推荐，极低级证据) 2项病例报告研究显示，拟钙剂可以降低既往接受过BP治疗的甲状旁腺癌患者血清钙水平[ 6 , 23 ]。西那卡塞在大多数国家/地区有售，但费用差异很大[ 24 ]。使用西那卡塞治疗甲状旁腺癌时，往往需要更高剂量，甚至需达到最大的批准剂量(360 mg/d)。
五、良好实践声明
该指南还提出了8条未分级的良好实践说明：(1)对于患有HCM的成人，在等待抗骨吸收药物起效期间，充分静脉补液是一线治疗，静脉补液应根据心功能进行调整。(2)对于患有HCM的成人，在进行抗骨吸收治疗的同时应监测牙齿卫生和口腔健康，包括口腔视诊。(3)为避免接受抗骨吸收治疗的HCM成年患者发生低钙血症，应根据内分泌学会维生素D指南，监测和保持适当的维生素D水平。(4)对于患有HCM的成人，应在静脉使用BP之前评估肾功能(肌酐清除率或估算的肾小球滤过率)。(5)对于接受静脉BP治疗的HCM和肾功能不全(定义为肌酐清除率<60 mL/min)的成年患者，唑来膦酸静脉滴注的时间应维持30~60 min，帕米膦酸静脉滴注的时间应维持2~24 h，并根据肾功能调整给药剂量。(6)对于患有HCM的成人，应监测血清镁和磷水平，如果确认较低，则应进行补充。(7)对于患有HCM的成人，应请肿瘤科协助进行恶性肿瘤的治疗。(8)对于因甲状旁腺癌所致高钙血症的成年患者，应寻求外科会诊以进行针对性治疗。对HCM的治疗方案总结见 表1 。
六、展望
鉴于目前HCM治疗的循证医学等级大多不高，该指南还建议对HCM继续展开研究：
七、对中国HCM临床实践的一点思考
美国骨矿盐研究学会和欧洲内分泌学会发布的这一HCM实践指南，对中国HCM的管理也有借鉴意义。 大家也许已经注意到，这部指南的循证医学等级很低。从共识和指南的制定来讲，须遵循循证医学证据，尤其是高级别证据。但对于少见病、罕见病而言，其循证医学的证据更多可能是来自病例或病例系列报道，甚至是临床医师的经验。但这不应该成为不能制定规范化诊疗方案的理由。相反，这更需要从碎片化、零散的病例和个人经验中，提取共性和有前景的内容，形成一个基于低级别证据的共识指南，提出指导性建议，避免随心所欲或不知所措，并在实践中不断检验和更新。这部国际HCM指南和我国专家制定的《妊娠合并原发性甲状旁腺功能亢进症多学科诊治专家共识》[ 25 ]就是基于这一理念而制定的。
这部HCM指南同时还评估了患者和医生的价值观、偏好、成本、所需资源、可接受性、可行性和公平性，由此作出判断和建议。这一点对于制定共识指南具有参考价值，既要考虑到循证医学的证据，也要考虑患者和医生的因素、资源可及性等多种涉及临床实际的主观和客观问题，结合科学性、先进性和实践性，给患者提供最佳的医疗决策。 对于像HCM这样一种涉及多学科的疾病，就像我国在2019年发布的《甲状旁腺癌诊治的专家共识》[ 26 ]所提出的一样，需要建立包括内分泌科、外科、血液科和肿瘤科等相关学科团队，加强信息沟通和经验分享，在国内外共识的指引下，不断优化和规范治疗方案。事实上，国内对HCM的临床特征和治疗，已经开展了不少研究，提供了有用的经验[ 27 , 28 , 29 , 30 , 31 ]。希望今后相关科室能不断收集病例，撰写病例报道，开展多学科、多中心临床研究，以在更大范围内总结经验、提高认识。 我国目前对西那卡塞和Dmab治疗高钙血症有特定的限制或尚未获批相关适应证。在中国《甲状旁腺癌诊治的专家共识》中提出要通过合理流程，尽快更新相关药物的国内适应证[ 26 ]。对于HCM，期望有关各方能采取措施，拓宽相关药物的适应证。此外，对可能从尚未获得降血钙适应证的药物治疗中获益的高钙血症患者，临床医生和管理部门可参考《中华人民共和国医师法》第二十九条[ 32 ]："在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。医疗机构应当建立管理制度，对医师处方、用药医嘱的适宜性进行审核，严格规范医师用药行为"。HCM有时起病急，病情更重，建议事先制定好处置流程，形成伦理委员会批准的临床研究方案，这将有助于给患者提供更规范、统一和及时的治疗。
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