非生物型人工肝治疗肝衰竭指南
非生物型人工肝治疗肝衰竭指南
肝衰竭(Liver failure)是由多种因素引起的肝脏合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血功能低下、黄疸、肝性脑病等为主要表现的一种临床症候群，病死率极高。人工肝支持系统(Artificial liver support system，ALSS)，简称人工肝，是暂时替代肝脏部分功能的体外支持系统，其治疗机制是基于肝细胞的强大再生能力，通过体外的机械、理化和生物装置，清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件，或作为肝移植前的桥接。人工肝分为非生物型、生物型和混合型三种。目前非生物型人工肝在临床广泛使用并被证明是行之有效的体外肝脏支持方法。
中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组在2009年制订了《非生物型人工肝支持系统治疗肝衰竭指南(2009年版)》，对我国开展非生物型人工肝治疗肝衰竭发挥了重要的作用。近年来，非生物型人工肝又取得明显进展，为进一步规范其治疗并与国际接轨，我们参照国内外最新研究成果，在2009年版指南的基础上，修订了《非生物型人工肝治疗肝衰竭指南(2016年版)》(以下简称《指南》)，供临床医护人员参考。
1 非生物型人工肝治疗的适应证、禁忌证及疗效判断标准
1.1 非生物型人工肝治疗的适应证
(1)以各种原因引起的肝衰竭早、中期，凝血酶原活动度(PTA)介于20%～40%的患者为宜；晚期肝衰竭患者病情重、并发症多，应权衡利弊，慎重进行治疗，同时积极寻求肝移植机会。(2)终末期肝病肝移植术前等待肝源、肝移植术后排异反应及移植肝无功能期的患者。(3)严重胆汁淤积性肝病经内科药物治疗效果欠佳者、各种原因引起的严重高胆红素血症。
1.2 非生物型人工肝治疗的相对禁忌证
(1)活动性出血或弥漫性血管内凝血者。(2)对治疗过程中所用血制品或药品如血浆、肝素和鱼精蛋白等严重过敏者。(3)血流动力学不稳定者。(4)心脑血管意外所致梗死非稳定期者。(5)血管外溶血者。(6)严重脓毒症者。
1.3 人工肝治疗的疗效判断
临床上一般用近期疗效和远期疗效来进行判断。
1.3.1 近期疗效
1.3.1.1 治疗后有效率
(1)肝性脑病级别降低；(2)消化道症状的改善；(3)血清胆红素降低；(4)PTA或国际标准化比值(INR)改善；(5)终末期肝病模型(MELD)评分下降；(6)其他实验室指标，如血氨、内毒素下降等。
1.3.1.2 治疗后4周好转率
(1)肝性脑病减轻；(2)消化道症状显著改善；(3)PTA稳定在30%以上；(4)血清胆红素降低。
1.3.2 远期疗效
远期疗效用生存率来评价，包括治疗后12、24及48周生存率。
2 非生物型人工肝治疗的操作方法、原理
根据病情不同进行不同组合治疗的李氏非生物型人工肝(Li-NBAL)系统地应用和发展了血浆置换(Plasma exchange，PE)/选择性血浆置换(Fractional PE，FPE)、血浆(血液)灌流(Plasma- or hemo-perfusion，PP/HP)/特异性胆红素吸附、血液滤过(Hemofiltration，HF)、血液透析(Hemodialysis，HD)等经典方法，并在此基础上进一步形成了临床方案系统化、技术操作标准化、治疗模块集成化的新型李氏人工肝系统。其他还有分子吸附再循环系统(Molecular absorbent recycling system，MARS)、连续白蛋白净化治疗(Continue albumin purification system，CAPS)、成分血浆分离吸附(Fractional plasma separation and adsorption，FPSA)等。
2.1 李氏非生物型人工肝
2.2 其他非生物型人工肝
2.2.1 分子吸附再循环系统(MARS)
目前主要在欧美国家使用，国内也有少量开展。血液被泵出体外以后通过一个白蛋白包被的高通量滤过器，富含蛋白的透析液在滤过器中与血液逆流，血液中的有害代谢产物被转移到透析液中，随后透析液通过活性炭或者离子交换树脂的吸附柱，其中的有害代谢产物被清除，透析液重新回到滤过器中再次与血液进行交换。该系统可有效清除蛋白结合毒素和水溶性毒素，并纠正水电解质、酸碱失衡。
2.2.2 连续白蛋白净化治疗(CAPS)
是基于MARS的原理，采用高通量聚砜膜血滤器替代MARS的主透析器，在白蛋白透析液循环回路中，采用血液灌流器作为净化白蛋白的吸附介质，既有效降低了治疗成本又可有效清除白蛋白结合毒素和水溶性毒素，并纠正水电解质、酸碱失衡。
2.2.3 成分血浆分离吸附系统(FPSA)
是一个基于FPSA以及高通量血液透析的体外肝脏解毒系统，不仅能非常有效地通过直接吸附作用清除白蛋白结合毒素，同时在单独高通量血液透析阶段，能高效率地清除水溶性毒素。普罗米修斯系统在清除胆汁酸、胆红素、氨、肌酐和炎症因子方面优于MARS，但MARS对血液动力学的改善在普罗米修斯系统治疗中却没有被发现。
另外，还有单次白蛋白通过透析(Single-pass albumin dialysis，SPAD)、Biologic-DT与生物透析吸附血浆滤过治疗系统(Biologic-DTPF)等。
2.3 非生物型人工肝治疗频率和治疗参数的选择
应注意非生物型人工肝治疗操作的规范化，根据患者的病情决定治疗频率和次数，第一、二周每周2～5次，以后每周1～2次，每例患者平均3～5次。单次操作应注意：
(1)深静脉置管：
单针双腔导管选取股静脉或颈静脉置管建立血流通路；
(2)血浆置换参数控制：
血流速度控制在80～120 mL/min；血浆分离速度根据红细胞压积控制在血流速度的20%～25%。跨膜压≤50 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)以内，吸附器入口压(二次膜压)≤150 mmHg。
2.4 非生物型人工肝治疗的置管方法和抗凝方法
2.5 人工肝治疗的护理
在整个治疗过程中，提供安全有效的专业护理是非常重要的。
2.5.1 人工肝治疗前的护理
2.5.1.1 心理护理
有效的心理护理能消除或减轻患者紧张、焦虑等负性情绪，能提高患者的主观能动性及医护患互动性。心理护理及知识的宣教应自始至终贯穿整个治疗过程。
2.5.1.2 查对和评估指导
(1)查对患者的基本信息、既往史、过敏史、拟定的个体化治疗模式；(2)评估病情，包括主诉、症状与体征、实验室检查项目等、跌倒坠床风险评估、日常生活活动能力(ADL)评估、穿刺部位评估、心理状态评估；(3)饮食指导；(4)床上大、小便锻炼和指导。
2.5.1.3 治疗前的准备
治疗室环境和仪器消毒，治疗药物和物品(包括抢救用品)的准备。
2.5.2 人工肝治疗操作过程中的护理
2.5.2.1 医护人员自身准备及要求
进入治疗室应着工作服，按需选择防护隔离装备。操作治疗时，注重无菌操作，避免交叉感染。
2.5.2.2 体外循环管路的准备
按治疗模式选择治疗仪器及耗材，进行正确的安装和冲洗，确保冲洗结束时，体外循环管路无空气且被肝素化。
2.5.2.3 人工肝操作流程
主要流程有：(1)上机前再次查对和评估；(2)心电监护，监测血糖，开辟至少一条外周静脉通路，按需吸氧；(3)对人工肝留置管路进行常规消毒和冲洗，确保血管通路通畅；(4)按治疗模式要求设置各项参数并建立体外循环，密切观察，确保体外循环的正常运行；(5)密切观察患者生命体征和治疗并发症的发生情况，及时汇报和处理；(6)严格执行三查七对，尤其是血制品的输注；(7)治疗结束后，按院感要求处理一次性耗材及污水污物，对治疗室及治疗仪器进行清洁和消毒；(8)及时完成人工肝治疗的护理记录。
2.5.3 非生物型人工肝治疗后患者的监测及护理
(1)迟发型并发症的观察和处理。(2)饮食指导。(3)活动指导。(4)留置血管通路的维护及并发症的防治，包括留置血管通路的有效固定。(5)拔管后护理。
2.6 非生物型人工肝治疗并发症的防治
2.6.1 出血
进行非生物型人工肝治疗的患者多有凝血功能障碍，再加上治疗过程中需要加用抗凝药物，部分患者可能出现置管处、消化道、皮肤黏膜、颅内出血等并发症。
2.6.1.1 置管处出血
临床表现为置管处渗血、皮下出血或血肿，严重者可危及生命。原因有置管时损伤血管、留置导管破裂或留置管自行脱落等。一旦发现置管处出血，应及时压迫止血，并加压包扎，严重出血影响循环者需积极扩容、止血治疗，必要时拔除静脉置管。
2.6.1.2 消化道出血
临床表现为呕血、血便、黑便、皮肤苍白。出血严重者可迅速出现烦躁、皮肤湿冷、脉搏细速、血压下降等症状。有出血倾向者术前可用抑酸剂治疗，出血倾向明显的患者术中应尽量少用或不用肝素，或采用体外肝素化。一旦发生消化道大出血，应正确估计出血量，及时予以扩容、抑酸剂、止血等治疗。在人工肝治疗过程中出现消化道出血，应立即停止治疗，尽快回输管路中的血液，并予以内科相应止血措施。
2.6.1.3 其他部位出血
临床多表现为鼻衄、皮肤淤点、淤斑等。颅内出血是最严重的出血性并发症，可致脑疝而死亡，需请神经科协助紧急处理。
2.6.2 凝血
接受人工肝治疗的患者可能会出现凝血并发症，表现为血浆分离器、灌流器、体外循环管路和静脉留置管内等凝血。
2.6.3 低血压
可见于非生物型人工肝治疗初期和治疗的中后程。低血压发生的原因有：有效循环容量不足、过敏、水电解质及酸碱失衡、心律失常和血小板活性物质的异常释放等。在人工肝治疗过程中要进行预防和处理。主要措施有：(1)低蛋白血症患者在非生物型人工肝治疗术前或术中输血浆、白蛋白或其他胶体溶液，维持患者血浆渗透压，严重贫血者在非生物型人工肝治疗前应输血治疗；(2)有药物或血浆过敏史者应预先给予抗过敏治疗；(3)纠正酸碱失衡、水电解质紊乱；(4)治疗心律失常；(5)接受非生物型人工肝治疗患者术中需密切观察血压、心率变化。一旦发现血压较低或临床症状明显(面色苍白、出汗)，如非心源性原因所致则立刻输入等渗氯化钠溶液以补充血容量，但补液量不宜过多，酌情控制，经补液治疗后血压仍不上升者，应立刻使用升压药物。如有心律失常，应及时处理。
2.6.4 继发感染
静脉留置管处出现感染应作血培养和局部分泌物培养，并及时拔除留置管。在获得培养结果报告前可选用覆盖革兰阳性球菌的药物或根据所在医疗机构的细菌流行情况予经验性抗菌治疗。
2.6.5 过敏反应
2.6.5.1 血浆过敏
临床表现为皮肤反应(荨麻疹)，胃肠道症状(恶心、呕吐、腹痛)，呼吸系统症状(呼吸困难、支气管痉挛)，心血管系统症状(心动过速、低血压)等。可予抗过敏药物对症处理，较严重者应停止输注血浆。对出现低血压、休克和支气管痉挛等症状的患者，应立即采取积极有效的治疗措施。迅速扩容恢复血容量，纠正动脉缺氧，静脉滴注糖皮质激素和肾上腺素。对于较顽固的支气管痉挛，应给予氨茶碱，必要时予以开放气道机械通气。严重低血压时，可给予多巴胺、肾上腺素或去甲肾上腺素。心跳和(或)呼吸骤停的患者，必须立刻进行心肺复苏术。
2.6.5.2 其他过敏反应
肝素、鱼精蛋白、血浆代用品等也可出现过敏反应，处理措施同血浆过敏反应的处理。
2.6.6 失衡综合征
指在非生物型人工肝治疗过程中或治疗结束后不久出现的以神经、精神系统为主要症状的症候群，常持续数小时至24 h后逐渐消失。轻度失衡时，患者仅有头痛、焦虑不安或恶心、呕吐，严重时可有意识障碍、癫痫样发作、昏迷甚至死亡，有时需要与肝性脑病、高血压脑病、低血糖等进行鉴别诊断。
2.6.7 高枸橼酸盐血症
由于血浆中含有抗凝剂枸橼酸盐，血浆置换时患者可出现高枸橼酸盐血症，表现为低血钙、抽搐、手脚麻木等。血浆置换时尽早补充钙剂可减少抽搐、手脚麻木症状的发生，另外，将血浆置换与血液滤过、血液透析滤过等方法联合应用，可纠正高枸橼酸盐血症。
3 非生物型人工肝的准入和管理制度
开展非生物型人工肝治疗肝衰竭必须由相关医疗行政管理单位批准，在人员、设备等方面进行配置，人工肝治疗室设置专门负责人，对治疗室的人员培训、安全、水电、仪器、物资等方面进行全面管理。
3.1 开展非生物型人工肝治疗必须具备的条件
3.1.1 非生物型人工肝的设置
开展非生物型人工肝治疗必须由二级甲等以上医院提出申请，按规定由当地卫计委批准。开展非生物型人工肝的医院必须设有人工肝治疗室、重症监护病房、污水处理系统等硬件设施。
3.1.2 人员配备
至少配备1名副主任医师以上及l名专职护师。整体人员配备(指医师与治疗床比、护士与治疗床比)参照监护室。医务人员须经国家指定具备培训资格的人工肝中心培训合格后方能上岗。
3.1.3 设备配置
人工肝治疗室除基本设备外还必须配置：(1)血液净化治疗仪；(2)心电监护仪；(3)抢救设备。
3.2 仪器的使用及保养
主要措施有：(1)仪器启动前应认真检查仪器仪表、开关和电源；(2)操作时应小心注意，切忌猛按压各按钮、开关等；(3)仪器在使用过程中出现任何异常现象，应及时排除故障，保证患者安全；(4)每次使用后需用柔软湿布清洁仪器外壳(包括正面仪表和侧面挡板)，并按照医院感染防控的要求进行消毒；(5)定期校对仪器，以保证仪器处于正常状态；(6)每半年检查仪器的易消耗零件1次，发现异常及时更换。
3.3 非生物型人工肝治疗消耗品的管理制度
主要包括：(1)血浆分离器、血液灌流器、血液滤过器、血浆吸附器等及管路均应为一次性使用，合格证必须妥善保存并登记；(2)所有消耗品必须符合产品使用说明书的要求在有效期内使用。
3.4 消毒隔离制度
主要包括：(1)人工肝治疗室应保证良好的通风，避免交叉感染；(2)工作人员进入治疗室必须换鞋或鞋套、更换工作衣；(3)重视消毒隔离技术，尤其对合并有特殊感染的病员应根据病原体特点、传播途径进行隔离预防；(4)患者须穿着病号服进入治疗室；(5)治疗室必须在使用前后进行清洁和消毒。
3.5 人工肝治疗医务人员的培训制度
主要包括：(1)医务人员必须经专业培训取得人工肝专业培训合格证后才能上岗；(2)须经常性开展业务学习，组织学术讨论，了解国内外研究进展；(3)人工肝培训基地应定期举办人工肝技术推广应用学习班。
3.6 人工肝治疗的管理制度
主要包括：(1)人工肝治疗属于特殊治疗，应严格执行有关规定和规范；(2)应有专门的治疗场地，布局合理；(3)建立相应的工作制度及操作规范；(4)开展人工肝治疗的医护人员必须熟练掌握相关技术；(5)严格执行消毒隔离制度和血液制品使用制度；(6)所有人工肝治疗患者均需在治疗前签署知情同意书；(7)治疗记录等资料时及时归档，妥善保存，康复病员建议随访观察。
引用: 中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组. 非生物型人工肝治疗肝衰竭指南(2016年版) [J] . 中华临床感染病杂志,2016,9 (2): 97-103.
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