甲状腺结节的危险因素及非手术治疗

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甲状腺结节的危险因素

摘要甲状腺结节是临床常见的甲状腺疾病，其中甲状腺癌占8%~16%。甲状腺结节及甲状腺癌的发病率呈明显升高趋势，公认的危险因素有年龄、性别、遗传、电离辐射等。还存在一些有争议、新发现的影响因素，如碘营养、代谢因素、生活方式、环境污染等。对其危险因素进行系统梳理，有助于全面认识疾病，以及制定有效精准的筛查防治策略。

甲状腺结节是最常见的甲状腺疾病。随着健康体检的普及以及甲状腺超声技术的进步，甲状腺结节的检出率明显升高。甲状腺疾病、碘营养和糖尿病全国流行病学调查（TIDE研究）结果显示，成人超声检出直径0.5 cm以上甲状腺结节的患病率为20.43% ^［ 1 ］ 。几次流行病学调查结果显示甲状腺结节的患病率呈现明显的增长趋势。
20世纪70年代以来，全世界范围内甲状腺癌的发病率也快速升高，增加的病例主要为甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC） ^［ 2 ］ 。我国国家癌症中心报告，2016年国民甲状腺癌新发病例约20.3万，年龄标准化发病率10.37/10万人年 ^［ 3 ］ 。甲状腺结节大多为良性病变，但仍有8%~16%为恶性 ^［ 4 ］ ，虽然大多数预后相对较好，但仍不能避免相应医疗负担加重，并且明显增加患者焦虑情绪，已成为不可忽视的公共卫生问题。因此，了解患病的风险因素对有效防治、改变疾病现状具有重要意义。

一、明确的危险因素

年龄、性别、遗传、电离辐射等是传统的危险因素。

1.年龄：甲状腺结节的患病率、结节个数随年龄增长而增加 ^［ 5 ］ 。甲状腺癌的年龄特征则有所不同，发病年龄早于其他常见癌症。在美国，女性诊断的中位年龄为49岁，男性为54岁。中国、韩国30~59岁人群甲状腺癌发病率明显上升，形成高峰，年龄特征曲线呈倒“U”型 ^［ 6 ］ 。另外，值得注意的是，儿童甲状腺结节中甲状腺癌的占比达20%~25%，高于成人 ^［ 7 ］ 。因此在临床工作中，对中年人及儿童结节性质的鉴别应引起重视。

2.性别：众所周知，女性甲状腺结节和甲状腺癌的患病率显著高于男性 ^{［ 1 ， 3 ］} 。中国2型糖尿病患者肿瘤发生风险的流行病学研究（REACTION研究）大连理工大学附属中心医院分中心数据显示，女性甲状腺结节的患病率为54.5%，高出男性10%以上，与我国30个省及地区健康体检数据得出的性别差异接近 ^［ 8 ］ 。女性雌激素水平高于男性，且有周期性波动。体外研究发现，雌激素能刺激甲状腺干细胞和祖细胞生长 ^［ 9 ］ 。而PTC病例中，发现雌激素受体α表达与肿瘤发生正相关，雌激素作用于雌激素受体，对肿瘤微环境产生影响，介导免疫抑制、血管生成、肿瘤细胞的增殖、黏附以及迁移等，从而促进PTC发展 ^［ 10 ］ 。雌激素对甲状腺的影响可能是更好地了解甲状腺疾病的发病机制和发现治疗靶点的潜在方向。

3.遗传因素：家族史是甲状腺癌发病的危险因素。近年来甲状腺癌的分子学机制研究取得了巨大进展，研究比较集中的有BRAF、RAS、PI3KCA、TERT、RET/PTC、PAX8/PPARG、NTRK、TP53等基因的异常改变 ^{［ 11 , 12 ］} 。在PTC中，BRAF ^V600E、RAS、TERT基因突变以及RET/PTC重排与发病和预后相关。我国学者通过基因组学方法论证了甲状腺癌与良性结节在遗传进化上不相关，不是从良性结节演变而来的 ^［ 13 ］ 。

4.电离辐射：电离辐射是甲状腺癌迄今最明确的危险因素，不容忽视的是医疗活动中的治疗性和诊断性照射。特别对于儿童，汇总分析发现，辐射的总体暴露与甲状腺癌风险增加相关 ^［ 14 ］ 。因此，应规范谨慎使用放射性诊断。

二、有争议的危险因素

1.碘营养及补碘：多数研究以尿碘浓度（urinary iodine concentration，UIC）这个指标来探讨碘与甲状腺结节、甲状腺癌的关系，并没有严格区分是由于碘营养状态本身还是补碘所致，且不同研究结论存在争议。以下对碘营养、补碘分别进行论述。

韩国研究显示，UIC 100~199 μg/L人群甲状腺结节的患病率最高，碘增加是患病的保护因素 ^［ 15 ］ 。国内浙江省的横断面调查发现，UIC 200~399 μg/L甲状腺结节患病风险比低碘时降低近一半 ^［ 16 ］ 。我国北方轻度碘缺乏、碘超足量、碘过量3个地区的前瞻性研究显示，甲状腺单发结节患病率在碘过量地区最低，5年随访结节的累计发病率无显著差别 ^［ 17 ］ 。碘营养增加可能降低甲状腺结节的患病风险。

在多种食物补碘方式中，食盐加碘投入低、效果好，在全世界多个国家推广。丹麦碘缺乏地区在食盐加碘后，1/3的甲状腺单发结节消失，1/5的多结节变成弥漫性甲状腺肿 ^［ 18 ］ 。TIDE研究展示了我国在实施全民食盐加碘政策后的现状，碘超足量、碘过量均是甲状腺结节的保护因素 ^［ 19 ］ 。前文所述我国3个不同碘营养地区20年随访结果近期发布，当碘过量、超足量均降为碘适量时，甲状腺结节的发病率增加 ^［ 20 ］ 。而无碘盐或轻盐饮食均增加甲状腺结节患病风险，尤其采用无碘盐并且不喝牛奶的人群患病风险进一步增加 ^［ 21 ］ 。目前没有证据支持近年来甲状腺结节发病率升高与补碘有关。

尸检研究发现，甲状腺微小癌与低碘相关 ^［ 22 ］ 。荟萃分析也指出碘缺乏是甲状腺癌的危险因素 ^［ 23 ］ 。然而国内外也有文献报道在补碘后甲状腺癌患病率增加，无法证实直接与碘摄入增加有关，观点比较一致的是补碘后甲状腺癌的病理类型分布发生变化，甲状腺滤泡癌比例减少，PTC比例增加 ^［ 24 ］ 。食用海产品与甲状腺癌的关系结论不一致，汇总结果显示总体无相关，仅在一些碘缺乏地区中，海产品可能降低甲状腺癌发生率 ^［ 25 ］ 。

目前还没有证据表明碘营养增加、补碘会升高甲状腺结节与甲状腺癌的风险，因此建议保持充足的碘营养。

2.血硒水平：硒在人体以硒蛋白形式存在，目前已发现的有25种，其中与甲状腺关系最为密切的有谷胱甘肽过氧化物酶，具有抗氧化作用，保护甲状腺细胞免受氧化应激损伤；以及脱碘酶，主要生物学作用是调节甲状腺激素转换。在轻度碘缺乏地区，血硒水平偏低的人群多发结节患病率有增加趋势 ^［ 26 ］ 。在碘足量地区，血硒水平与甲状腺结节不相关 ^［ 27 ］ 。因此推断，碘缺乏时硒对甲状腺的影响更明显，碘缺乏导致促甲状腺激素（TSH）升高，使甲状腺激素合成过程中过氧化氢增多，硒缺乏降低谷胱甘肽过氧化物酶活性，导致过氧化氢清除障碍，加重甲状腺细胞损伤。此外，研究硒水平对甲状腺的影响时，应注意考虑碘营养等背景因素。

3.代谢因素：近年来发现代谢性疾病与甲状腺疾病有潜在联系。2016年，国际癌症研究机构将甲状腺癌列入13种肥胖相关的恶性肿瘤 ^［ 28 ］ 。

也有越来越多的证据表明其他代谢紊乱与甲状腺结节和甲状腺癌的发生存在相关性。在杭州人群的队列研究中，代谢综合征患者的甲状腺结节患病率升高，基线时腰围、甘油三酯升高显著增加3年后甲状腺结节的发生风险 ^［ 29 ］ 。REACTION研究发现，南京中老年人群高血压、糖尿病前期和糖尿病是甲状腺结节患病的危险因素 ^［ 30 ］ 。Zhang等 ^［ 31 ］ 的荟萃分析（包括TIDE研究）也支持上述观点，甲状腺结节患病与代谢综合征及其组分相关。另外也发现，甲状腺结节与其他的代谢因素高尿酸血症、脂肪肝存在关联，但有性别差异。Hu等 ^［ 32 ］ 的荟萃分析发现，高尿酸血症对于男性是甲状腺结节的保护因素，对女性则是危险因素。脂肪肝仅在女性中与甲状腺结节风险呈正相关 ^［ 5 ］ 。

胰岛素抵抗是多种代谢性疾病的核心环节。胰岛素与甲状腺的胰岛素样生长因子1受体过量结合，增加甲状腺癌细胞的增殖，也可能通过细胞因子途径增加活化核因子κB使肿瘤细胞存活率增加，还可激活有丝分裂原活化蛋白激酶通路，引起甲状腺滤泡细胞去分化和增殖 ^［ 33 ］ 。近年来发现，二甲双胍能通过腺苷酸活化蛋白激酶和线粒体呼吸相关的机制直接抑制甲状腺癌细胞生长迁移，间接影响TSH水平和代谢参数，增强某些化疗药物的作用，有可能成为一种辅助手段降低癌症患病风险和改善预后 ^［ 34 ］ 。

代谢性疾病除了增加心、脑、肾脏等靶器官损害，对甲状腺结节、甲状腺癌的发生也可能有促进作用，对代谢性疾病患者进行科学有效的综合管理可能对甲状腺疾病的防治有重要意义。

4.环境污染物：一系列研究揭示了环境内分泌干扰物与甲状腺结节、甲状腺癌的关联。双酚A（bisphenol A，BPA）是一种典型的内分泌干扰物，广泛见于塑料制品、金属罐内表涂层、购物小票等。一项中国女性的病例对照研究发现，甲状腺自身抗体阳性者尿BPA升高与甲状腺结节风险近似线性相关，而抗体阴性中未发现该关系 ^［ 35 ］ 。另一项研究观察了双酚F（bisphenol F，BPF）、双酚S（bisphenol S，BPS）对PTC的影响，发现女性尿BPF水平与罹患PTC正相关 ^［ 36 ］ 。BPA及替代产品可能从多方面影响甲状腺细胞的正常生理活动，如拟雌激素作用、诱导氧化应激、介导DNA修复失调等，而免疫功能障碍人群识别和消除这一系列不良影响的能力下降，更易受损伤。对于不同人群的影响还需进一步明确。

全氟和多氟烷基物质（Per-and polyfluoroalkyl substances，PFAs）存在于食物、饮用水、生活用品（如不粘锅具、防染色织物等）中，化学性质稳定、不易降解，因此被称为“永久化学物”，一旦进入人体内，长期累积的损伤需引起重视。美国西奈山伊坎医学院的巢式病例对照研究发现PFAs暴露与甲状腺癌患病率增加相关，浓度每升高四分位数，甲状腺癌风险增加56% ^［ 37 ］ 。PFAs暴露风险对甲状腺疾患的影响以及量效关系还需要前瞻性研究进一步阐释。日常生活中，应尽量减少接触，如不粘锅具注意避免250 ℃以上高温使用，涂层产生划痕或脱落后应及时更换；减少使用一次性纸杯、吸管、饭盒等。

另外，空气污染 ^［ 38 ］ 、火山灰污染 ^［ 39 ］ 也可能增加甲状腺结节、甲状腺癌风险。

5.生活方式：吸烟是一种公认的致癌因素。在轻度碘缺乏的北京地区，吸烟者甲状腺结节的患病风险增加 ^［ 40 ］ 。丹麦DanThyr队列研究中，在轻、中度碘缺乏地区，吸烟与多发结节独立相关，并且在中度碘缺乏地区关联更强 ^［ 41 ］ 。上述丹麦两地区在施行食盐加碘后变为碘充足、轻度碘缺乏，结果显示吸烟与甲状腺多发、单发结节均无显著相关 ^［ 42 ］ 。烟草中的硫氰酸盐可竞争性抑制碘摄取和有机化，造成类似碘缺乏的情况，促进甲状腺肿和甲状腺结节的发生，该影响可能在碘缺乏背景下更为明显。该成分也能直接刺激垂体使TSH水平升高，从而导致甲状腺结节发生 ^［ 43 ］ 。而吸烟与甲状腺癌风险则呈负相关 ^［ 44 ］ ，相关生物学机制未完全阐明，有学者分析，这可能与长期吸烟者体重较低有关。

饮酒与甲状腺结节和甲状腺癌低患病率有关 ^{［ 45 , 46 ］} 。酒精可能对甲状腺细胞的增殖有直接抑制作用，在高浓度酒精条件下，甲状腺细胞对TSH的敏感性增加，但在人体生理条件下的相关性尚不清楚 ^［ 47 ］ 。尽管如此，考虑到这些因素对健康的其他损害，仍不提倡吸烟饮酒。

另外有研究发现，槟榔、红肉 ^［ 48 ］ 、睡眠紊乱 ^［ 49 ］ 等与甲状腺结节、甲状腺癌也可能存在关联。

6.其他：还有一些因素如情绪与压力 ^［ 50 ］ 、幽门螺杆菌感染 ^［ 51 ］ 、丙型肝炎病毒感染 ^［ 52 ］ 与慢性炎症等也可能与甲状腺结节患病相关，机制有待进一步探讨。

三、结语

甲状腺结节是临床上常见的甲状腺病变，发病率日益增高，并且具有潜在恶性可能，受到广泛关注。因为其中最常见的病理亚型PTC预后相对较好，目前的国内外指南仅推荐对有证据确切的公认危险因素者进行甲状腺癌筛查，如童年头颈部放射线暴露、全身放射治疗史、一级亲属甲状腺癌家族史及有相关遗传综合征家族史或个人史等。但甲状腺结节、甲状腺癌的病因复杂，分子机制尚未完全阐明，因此深入探索新的危险因素，进行设计精良、大样本的人群调查和基础研究，有助于提高对疾病的全面认知并积极应对，制定个体化、分层次的筛防策略。

引用:赵薇, 李欣宇, 高政南. 甲状腺结节的危险因素[J]. 中华内科杂志, 2024, 63(6): 535-539.

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甲状腺结节的非手术治疗

摘要

甲状腺结节患病率呈持续上升趋势，约90%为无功能良性结节，多数良性结节和部分低危微小乳头状癌仅需要临床随访、主动监测、消融等非手术治疗。本文简要介绍甲状腺结节的非手术治疗研究进展，以期提高广大基层医生的规范化诊疗水平。

甲状腺结节是常见疾病，研究显示我国成人中通过超声检查发现甲状腺结节（直径>0.5 cm）的患病率高达20.43% ^［ 1 ］ ，发病率达28.25人/1 000人年 ^［ 2 ］ 。甲状腺结节中8%~16%为甲状腺癌，甲状腺癌中超过90%的病理类型为甲状腺乳头状癌（PTC），尤其是预后良好的甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC），约占新发PTC的一半 ^［ 3 ］ 。多数良性甲状腺结节仅需定期随访，仅少数可呈持续生长致局部压迫症状，需要手术治疗 ^［ 4 ］ 。最近德国一项回顾性队列研究纳入初级保健中心发现的17 592例甲状腺结节患者，中位随访5年（最长23年）仅有189例（1.1%）诊断为甲状腺癌 ^［ 5 ］ 。由此可见随着超声等影像学检查的广泛开展，甲状腺良性结节及低风险PTMC的患者数量可能还会进一步增加，积极乃至过度治疗可能对患者的生活质量和公共卫生资源造成不必要的负担。目前国内指南或共识推荐对这类患者可以考虑采取观察随访或主动监测、消融治疗等非手术治疗 ^{［ 6 , 7 ］} 。因此，本文对甲状腺结节非手术治疗的相关研究进行总结，以期提高广大基层医生的认识和规范化诊疗水平。

一、甲状腺良性结节的非手术治疗

世界卫生组织（WHO）第五版甲状腺肿瘤病理分类建议良性结节包括增生性结节、滤泡性腺瘤、具有乳头状结构的滤泡性腺瘤、嗜酸细胞腺瘤和滤泡性结节病 ^［ 8 ］ ，其中分子分析为多克隆者定义为增生性结节，单克隆者为滤泡性结节病（替代原“结节性增生”概念，对应组织学概念“多结节性甲状腺肿”）。我国《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南（第二版）》（以下简称中国指南） ^［ 6 ］ 及美国甲状腺学会（ATA）2015版甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南 ^［ 9 ］ 中有关“良性结节”的诊断均基于细针穿刺（fine-needle aspiration，FNA）细胞学良性。

（一）甲状腺良性结节的动态随访

1.甲状腺良性结节动态随访的关键指标：（1）临床症状：大多数甲状腺良性结节的患者通常缺乏自觉症状，仅少数患者可能会经历颈部不适或疼痛，或因结节对周边组织的压迫而产生吞咽异物感或困难、声音嘶哑、憋气甚至呼吸困难等，这些症状的出现及其程度与结节的大小及位置紧密相关。因此，对于大多数良性结节患者而言，是否伴有或新出现相应症状并非随访的主要关注点。（2）甲状腺超声：在良性结节的随访中，超声因其便捷、经济性和广泛可用性而被视为首选方法。随访时应特别关注结节是否出现具有临床意义的“增大或生长”，具体定义为结节体积（×纵径×横径×头足径 ）增大50%以上或至少2条径线增加超过20%（且增加超过0.2 cm），或是否出现新发恶性征象如实性    低/极低回声（包括囊实性结节的实性部分）、纵横比大于1、形态不规则、微钙化和被膜外侵犯等 ^［ 10 ］ 。同时，还需注意淋巴结的异常超声特征，如微钙化、囊性变、强回声、淋巴结变圆及周边血流等。（3）血清促甲状腺激素（TSH）：鉴于较高的TSH水平（即使在参考范围内）与结节恶性风险的增加及癌肿分期的晚期相关，应结合其他可能导致甲状腺功能异常的危险因素来决定是否监测TSH水平。（4）降钙素：由于甲状腺髓样癌发病率低，目前国内外指南对于是否进行血清降钙素检测持既不支持亦不反对的意见。

2.甲状腺良性结节动态随访的最佳频率：目前，关于甲状腺良性结节动态随访的最佳频率，尚缺乏有力的证据。观察性研究揭示，大部分（80%~90%）良性结节的大小保持稳定 ^{［ 11 , 12 ］} 。具体而言，囊性结节相较于实性结节，其“增大或生长”的可能性较低，但囊液可以更快地充盈或吸收从而引起结节大小的急剧变化，这种变化并不代表细胞生长或肿瘤组织的扩张；结节体积越大，从体积增长率来看生长速度越慢，而从径线增加来看则生长越快 ^［ 13 ］ ；在碘缺乏地区甚至可能缩小或完全消失。此外，腺瘤样结节的恶性风险相较于滤泡性结节更低。中国指南建议，应结合超声学特征及细胞学结果来确定随访频率，对于超声学征象或大小不满足FNA适应证的结节，建议每隔6~12个月随访；超声和细胞学均提示低风险的结节可适当延长随访间隔；然而对于细胞学良性而超声表现高度可疑的结节，仍建议在12个月内再次进行FNA检查 ^［ 6 ］ 。最近，Xiang等 ^［ 13 ］ 通过前瞻性队列纳入389例直径≥1 cm、单个、实性（囊性比例<25%）且细胞学证实为良性的结节患者，经过平均（7.7±2.7）年的随访，发现前3年结节最大径变化值/随访年数小于0.2 mm/年的结节在随访中始终处于生长停滞状态，增加0.2~1 mm/年的结节处于缓慢生长状态，增加1 mm/年以上则提示快速生长，通过前3年的随访有助于确定单发良性结节的生长模式。值得注意的是，新出现的可疑恶性超声征象或异常淋巴结较结节生长更具有临床意义，支持进行FNA。单次FNA细胞学不确定但超声征象为高风险时应于3~6个月内重复FNA，而2次以上FNA仍不能定性时则按高危结节处置。

（二）甲状腺良性结节的消融治疗

1.甲状腺良性结节消融治疗的适应证：超声引导下消融治疗甲状腺良性结节在国内开展较为广泛，甚至出现了“过度治疗”的趋势。如何慎重把握适应证，避免过度治疗在不同专业领域还存在较多争议。中国指南明确指出消融治疗为结节进行性增大、有压迫症状、影响外观或思想顾虑过重影响正常生活，且不愿意接受手术的甲状腺良性结节患者可选择的治疗方法 ^［ 6 ］ 。欧洲甲状腺学会（ETA）于2020年发布的首部针对良性结节消融治疗的指南中，推荐对有局部压迫症状或美观问题，且直径达到或超过3 cm的良性结节可考虑治疗。该指南不建议对无症状结节、压迫性多结节性甲状腺肿以及毒性多结节性甲状腺肿进行消融治疗，仅将热消融视为不适合手术或放射性碘治疗的单个巨大结节的姑息治疗手段 ^［ 14 ］ 。此外，热消融可作为体积<10 ml的高功能腺瘤患者放射性碘治疗和手术外的二线治疗方案 ^［ 15 ］ ，当结节体积超过20~30 ml时热消融治疗的减容率下降，且可能需要分次治疗 ^{［ 16 , 17 ］} 。中国指南 ^［ 6 ］ 、ATA共识 ^［ 18 ］ 以及ETA的最新临床实践指南 ^［ 19 ］ 均强调消融治疗前必须经FNA细胞学检查确认为良性结节。对不同风险分层的结节，上述指南、共识还分别规定了FNA的次数要求。美国放射学会甲状腺影像报告与数据系统（ACR-TIRADS）分类为1~3类或欧洲甲状腺学会成人甲状腺结节超声恶性风险分层指南（EU-TIRADS）分类为2类的结节至少需要1次FNA细胞病理诊断为良性；而ACR-TIRADS 4类或EU-TIRADS 3类及以上的结节则需2次FNA细胞病理诊断为良性后，方可实施消融治疗。毒性多结节性甲状腺肿、甲状腺自主性高功能腺瘤并非器官特异性自身免疫病，2022版中国共识建议可将消融治疗作为放射性碘治疗、抗甲状腺药物以及手术治疗存在禁忌时的备选治疗方案 ^［ 20 ］ 。

2.甲状腺良性结节消融方式的选择：最近，Chorti等 ^［ 21 ］ 纳入2022年8月前发表的16项研究（包括3项随机对照试验、2项前瞻性和11项回顾性队列研究，平均随访时间11.9个月），共4 112名对象进行系统回顾和网状Meta分析，结果显示在结节减容率、局部症状改善和美容评分方面，射频消融、激光消融、微波消融和高能聚焦超声消融4种热消融治疗方式之间无显著差别，其中射频消融的声带并发症风险［累积概率排序曲线下面积（SUCRA）=88.30）］及甲状腺功能减退风险（SUCRA=99.86）最低。尽管传统手术的减容率最高，但在改善局部症状方面与消融治疗相似，且喉返神经损伤、甲状腺功能减退和术后并发症风险更高 ^［ 21 ］ 。无水乙醇消融/聚桂醇消融适用于甲状腺囊肿和囊性成分>90%的甲状腺结节，热消融治疗主要适用于实性或实性成分≥10%的甲状腺结节 ^{［ 6 ， 19 ］} 。基于疗效和不良反应 ^［ 22 ］ ，ETA推荐射频消融和激光消融作为一线治疗，微波消融和高能聚焦超声消融为二线治疗 ^［ 14 ］ 。

（三）甲状腺良性结节的TSH抑制治疗

应用左甲状腺素（L-T ₄）行TSH抑制治疗以缩小或稳定结节的疗效尚存争议，研究显示TSH抑制治疗仅在缺碘地区有效，而非缺碘地区不确切，且TSH抑制治疗6~18个月只能使结节体积平均缩小5%~15%，停药后可能出现结节再生长。一项纳入31项随机对照试验（共2 952例患者，随访6~24个月）的系统回顾，对比了应用L-T ₄行TSH抑制治疗与消融治疗甲状腺良性结节的效果，结果显示，TSH抑制治疗的有效率与减容率均低于消融治疗，且甲状腺功能亢进症状发生率高于安慰剂组（25%比7%） ^［ 23 ］ 。基于骨质疏松、心房颤动及其他心血管并发症风险，ATA ^［ 9 ］ 、ETA ^［ 19 ］ 及美国临床内分泌医师学会（AACE）指南 ^［ 24 ］ 均不推荐在碘充足地区采用TSH抑制治疗甲状腺良性结节。鉴于我国绝大部分人群处于碘足量甚至超足量状态 ^［ 1 ］ ，中国指南不推荐对甲状腺功能正常的良性甲状腺结节患者实施TSH抑制治疗 ^［ 6 ］ 。

二、低危PTMC的非手术治疗

（一）低危PTMC的主动监测

1.低危PTMC进行主动监测的适应证：基于PTMC的惰性生物学特性，主动监测近年来已经成为针对低危PTMC患者的新兴非手术疗法，即通过定期随访评估，出现肿瘤增大，甲状腺外侵犯，累及神经、气管或食管，发生淋巴结或远处转移时，再考虑转为手术治疗。Chou等 ^［ 25 ］ 纳入2021年7月前7项比较主动监测与立即手术的研究，其中5项队列研究（4项平均随访2~7年，1项随访0.5~3年）共5 432人，2项横断面研究共538人，以及7项关于主动监测的非对照研究（平均随访13.3~32.5个月）共1 219人，在低危PTMC患者中，主动监测和立即手术的患者，其全因或癌症特异性死亡、远处转移和术后复发的风险均较低且相似。2015版ATA指南 ^［ 9 ］ 及中国指南 ^［ 6 ］ 均指出低危PTMC可以实施主动监测疗法。ATA指南建议：对于低危PTMC（临床无局部侵袭及影像学检查转移者）、手术并发症风险高及预期寿命内手术风险高于获益者可考虑主动监测。中国指南对低危PTMC主动监测的适应证进行了更为细致的定义：肿瘤直径<1.0 cm，无局部侵袭，无颈部淋巴结转移，FNA未见恶性度高的PTC亚型；并建议在年龄大于60岁、依从性好的患者人群中进行。

国内外指南及共识均建议主动监测前应行FNA进行细胞病理诊断，以减少误诊、降低良性结节的随访频率，排除恶性程度高的PTC亚型。然而在实际临床工作中，FNA开展条件有限，有研究中FNA报告无法诊断和不确定性可高达60.0% ^［ 26 ］ 。因此，在低危PTMC实施主动监测前进行FNA时，也应结合临床条件、患者意愿，权衡风险获益。多项研究表明，超声诊断低危PTMC和FNA细胞病理诊断低危者主动监测的肿瘤学结局类似，即使结节生长或出现淋巴结转移，主动监测后延迟手术与立即手术的患者相比，生存率并无降低 ^{［ 27 , 28 , 29 ］} 。2020版甲状腺结节超声恶性危险分层中国指南指出没有FNA条件时，与甲状腺包膜、气管或喉返神经不相邻的直径≤10 mm的单发可疑结节，可在患者充分知情同意的情况下选择主动监测 ^［ 30 ］ 。

2.低危PTMC主动监测的关键指标：增大是肿瘤进展最常见的征象 ^［ 31 ］ ，结节“体积增加”较“径线增加≥3 mm”在评价肿瘤增大方面显示出更佳的敏感性 ^{［ 28 , 29 ］} 。然而，研究显示，对于PTMC的超声测量，其径线变化在24%以内，以及体积变化在72%以内，均可能归因于测量误差 ^［ 32 ］ 。此外，PTC的体积动力学模式具有复杂多样的特点 ^［ 33 ］ 。故准确性更高的“径线增加≥3 mm”相较于“体积增加”在低危PTMC的主动监测中更具实际价值。TSH与甲状腺癌肿瘤增大的相关性尚存争议 ^{［ 34 , 35 ］} ，目前尚缺乏足够的证据支持在主动监测过程中进行TSH抑制治疗。

（二）低危PTMC的消融治疗

1.低危PTMC消融治疗的适应证 ：手术是治疗PTMC的首选方式，近年来超声引导的热消融也尝试用于PTMC的初始治疗。在一些经严格选择的低危PTMC患者中，热消融治疗实现了较好的减容率，甚至完全消除结节，但能否完全消除癌灶尚不确定。van Dijk等 ^［ 36 ］ 纳入2021年5月28日前射频消融治疗成人PTMC患者的15项研究［11项回顾性、1项前瞻性病例系列，3项回顾性队列研究，平均随访（33.0±11.4）个月（范围6~131个月）］，共1 770例患者［女性1 379例（77.9%），平均年龄（45.4±11.4）岁］的1 822枚PTMC，随访癌灶消失79%（95% CI 65%~94%），26例（1.5%）患者出现肿瘤进展，15例（0.9%）患者发现甲状腺内新的PTMC，4例（0.2%）患者出现淋巴结转移，无远处转移。常用热消融方式的作用机制略有区别，但其具有相近的适应证、治疗应答方式和并发症。中国指南建议PTMC实施热消融治疗的适应证为：（1）肿瘤直径≤0.5 cm（对肿瘤四周均未接近包膜者可放宽至直径≤1 cm），且病灶距离内侧后包膜>0.2 cm；（2）非病理学高危亚型；（3）非紧邻甲状腺被膜；（4）非峡部结节；（5）无多灶性甲状腺癌；（6）无淋巴结或远处转移；（7）无甲状腺癌家族史；（8）无青少年或童年时期颈部放射暴露史；（9）医护人员充分告知手术切除是治疗PTMC的首选治疗手段后，患者仍拒绝外科手术和主动监测 ^［ 6 ］ 。中国指南 ^［ 6 ］ 及ETA2021年甲状腺恶性病变微创治疗的临床实践指南 ^［ 37 ］ 均指出了以下情况不建议实施消融治疗：（1）细胞学怀疑甲状腺癌侵袭性亚型（如高细胞型、鞋钉型和柱状细胞型、弥漫硬化型和实性型）；（2）不良分子预后如TERT启动子突变、PIK3CA及TP53突变，而仅BRAF ^V600E突变是否为独立的预后因素尚存在争议。2022年，中国和意大利两国专家共同制订的激光消融治疗甲状腺微小乳头状癌的共识中提出，激光消融相较于常见的射频消融，具有更高的精度和温度，使用的导针更细且热传导性较弱，出血风险更小，无电流通过（适合植入心脏起搏器的患者），在接近热敏感区域如气管、血管、神经部位具有更大的优势 ^［ 38 ］ 。

2.低危PTMC消融治疗的随访评估 ：PTMC实施热消融治疗后应长期随访，随访内容包括：症状改善情况，相关并发症及其治疗、恢复情况，甲状腺功能等。建议首次随访在治疗后1个月进行 ^［ 39 ］ ，其后在3、6、12个月时行超声随访，观察治疗病灶坏死情况、病灶大小，并计算减容率等以评价疗效 ^［ 40 ］ 。超声造影有助于评估热消融治疗后的范围和疗效，完全消融的结节呈无回声增强，如有残留组织则表现为高或等回声增强 ^［ 39 ］ ，且能指导是否需要重复消融治疗 ^［ 37 ］ 。

综上所述，甲状腺结节是临床中常见的问题，大多数良性结节及部分低危PTMC患者，仅需定期随访、主动监测、消融等非手术治疗。超声检查是最简便、效价比最高且可及性最佳的监测手段，而消融治疗具有良好的安全性和卫生经济效益。在选择甲状腺结节的非手术治疗方案时，应权衡治疗的利弊，尤其是要严格把控适应证，避免过度医疗。

引用: 胡晓东, 吕朝晖. 甲状腺结节的非手术治疗[J]. 中华内科杂志, 2024, 63(6): 544-549.

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