化脓性脑膜脑炎的急性期诊治（收藏！）
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中枢神经系统感染是病原微生物侵犯中枢神经系统实质、被膜和血管后引起的急性或慢性炎性疾病。在致病的病原微生物中，尤以细菌最为常见，可由于化脓性细菌感染导致急性脑和脊髓及其软膜、蛛网膜下腔和脑脊液的炎症，称为化脓性脑膜脑炎。该类炎症在急性期还可形成脑脓肿、脑室炎，是一种临床表现较严重、诊治耗费较大、预后较差的颅内感染性疾病。
目前，随着抗生素药物的使用普及率增高，由于内源性因素引发的化脓性脑膜脑炎的发生率有下降趋势，但继发于外源性因素如开放性颅脑损伤、脑脊液漏、脑室外引流术、颅内人工植入材料或开颅手术后等引起的化脓性颅内感染有逐渐增长的趋势。
我们将从化脓性脑膜脑炎的流行病学和病原菌特征、临床表现和分类、影像学改变和实验室检查、诊断和治疗、常见并发症等方面，总结内源性或外源性因素引起化脓性脑膜脑炎的急性期诊治要点，有利于增强临床医师对化脓性颅内感染性疾病的认识，提高对该大类疾病的临床诊治水平。
一、化脓性脑膜脑炎的流行病学特征和病原菌分类
化脓性脑膜脑炎按其常见的病原菌可分类为革兰阳性菌感染所致化脓性脑膜脑炎和革兰阴性菌所致化脓性脑膜脑炎两大类。内源性或外源性因素引起的化脓性脑膜脑炎，均可由革兰阳性菌或革兰阴性菌的细菌性感染所导致。相对而言，内源性因素引发感染时，革兰阳性菌更为常见；外源性因素引发感染时，革兰阴性菌更为常见（表1）。
（6）其他常见致病菌还有金黄色葡萄球菌、变形杆菌、厌氧杆菌、沙门菌以及绿脓杆菌。
（2）外源性因素引起的化脓性脑膜脑炎也可出现革兰阳性菌感染，常见病原菌包括金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、溶血葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肠球菌等。
二、化脓性脑膜脑炎急性期的临床分类和表现
（一）临床分类
化脓性脑膜脑炎急性期可根据病原菌种类、解剖部位、感染严重程度的差异进行分类。
3.根据感染的严重程度：分为轻度、中度和重度（表2）。
（二）临床表现
（5）其他症状：如皮疹、皮肤瘀点瘀斑、红色斑丘疹，主要见于躯干、下肢、黏膜及结膜，偶可见于手掌或足底；部分患者出现下丘脑或垂体功能下降。
（2）腹腔感染体征：脑室-腹腔分流术、腰大池-腹腔分流术后，存在腹腔感染的患者可表现为腹部压痛、反跳痛，并在分流管沿皮下走行的部位附近出现局部红肿压痛等。
三、化脓性脑膜脑炎的影像学改变
仅有脑膜受累的患者，MRI增强后仅见脑膜和近皮质部位的强化。累及脑实质的患者MRI从早期即可出现T2、DWI序列上的异常信号改变。对于脑脓肿患者，增强MRI仍是诊断和定位的首选检查。DWI序列和表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）值匹配分析对脑脓肿的包膜时相与脑肿瘤的囊变或坏死有鉴别意义。急性期脑脓肿的DWI/ADC信号为高/低，而脑肿瘤的囊变或坏死区在DWI/ADC信号为低/高。化脓性颅内感染的影像学鉴别要点详见表3。
（一）化脓性脑膜脑炎的影像学诊断要点
4.T1WI增强：显示颅底脑膜炎，是化脓性感染的典型表现之一，但也可出现在结核、新型隐球菌感染、神经梅毒、结节病、淋巴瘤等疾病。
影像学技术不仅可很好地显示脑膜脑炎的影像学改变，还可以很好地显示并发病变，如颅内积脓、缺血、脑积水、脑炎改变；但化脓性脑膜脑炎是实验室诊断，而非影像学诊断，需结合临床表现、实验室检查，即使影像学正常也不能除外。
（二）脑脓肿的影像学诊断要点
10.最佳诊断要点：在脓肿发展的不同阶段，患者的影像学表现不同，包膜期早期呈边界清楚、薄壁环形增强，环形增强病灶在DWI上呈高信号、ADC值降低，T2环形低信号，伴环绕的水肿，是较典型的脑脓肿影像学改变。
（三）脑室炎的影像学诊断要点
4.最佳诊断要点：脑室扩大伴碎片，室管膜异常，T2WI/FLAIR脑室周围高信号。
四、化脓性脑膜脑炎的急性期实验室检查
（一）血常规
患者外周血中的白细胞总数或中性粒细胞百分比可明显增高，白细胞计数常大于10.0×109/L，中性粒细胞百分比常大于80%，严重感染或老年患者白细胞计数可减少或正常。
（二）脑脊液化验
1.腰椎穿刺+脑脊液测压：腰椎穿刺脑脊液压力常大于200 mmH2O；急性期脑脊液的外观浑浊或呈脓性表现。
2.脑脊液常规：化脓性脑膜脑炎患者的脑脊液常规中，白细胞计数常大于1 000个/L，多在1 000~10 000个/L，多核细胞百分比大于70%，中性粒细胞占绝对优势。当白细胞计数低于1 000个/L时，尚不能完全排除细菌性感染的可能，仍需结合患者罹患化脓性颅内感染的危险因素、疾病病程发展、临床症状和体征、是否使用抗菌药物治疗、脑脊液中多核细胞比例的动态变化以及脑脊液和外周血中葡萄糖水平比值等情况，进行综合考虑和分析。
3.脑脊液生化：正常脑脊液生化中的葡萄糖浓度为2.5~4.5 mmol/L，受血清葡萄糖影响，脑脊液中葡萄糖水平是血清葡萄糖水平的2/3（66%）左右，故在检测脑脊液中葡萄糖含量的同时，应检测血清中的葡萄糖含量，并简单计算比值和分析。如脑脊液中葡萄糖与同期血清中葡萄糖含量的比值低于40%则被认为异常，化脓性脑膜脑炎患者脑脊液中的葡萄糖含量常低于这一比值。化脓性脑膜脑炎患者脑脊液中的蛋白含量明显增多（多>1 g/L），氯化物水平降低，乳酸多高于0.3 g/L。
（三）脑脊液涂片及微生物培养
（四）病原微生物mNGS
五、化脓性脑膜脑炎的急性期诊断
化脓性脑膜脑炎的诊断级别分为临床诊断和病原学确诊。
（一）临床诊断的必要条件
（6）继发症状：出现水电解质平衡紊乱、蛛网膜颗粒吸收障碍导致的脑脊液循环障碍、内分泌代谢功能异常等。
2.血液感染指标：血常规中的白细胞和中性粒细胞比值增高，白细胞计数大于 10×109/L，中性粒细胞比例大于80%；C反应蛋白、降钙素原水平可增高超出正常范围。
（4）脑脊液生化：脑脊液中葡萄糖含量的绝对值常低于2.2 mmol/L，葡萄糖脑脊液含量/血清含量低于40%。
4.影像学改变：头颅MRI成像DWI、FLAIR、T1增强序列上，可见化脓性脑膜脑炎的病灶、渗出、脑实质或软脑膜异常强化；化脓性脑室炎患者中可出现脑室系统扩张、脓性液平面、液气平面伴坏死组织和碎片；脑脓肿在包膜形成期可见明显环形异常强化。
（二）病原学确诊的必要条件
在符合临床诊断必要条件的基础上，同时符合下面的必要条件。
脑脊液涂片和微生物培养：阳性。标本来源包括：穿刺或引流获取的脑脊液，术中获取的组织和液体标本，术后切口分泌物或引流液标本。除外标本污染和细菌定植的特殊情况，从涂片、脑脊液、组织标本、引流液等标本来源培养出种属明确的阳性病原微生物，是诊断化脓性颅内感染的“金标准”。在某些情况下，病原微生物mNGS也能协助诊断。
六、化脓性脑膜脑炎的急性期治疗
（一）内科抗菌药物治疗
1.抗菌药物根据药代动力学/药效学分类：抗菌药物治疗感染性疾病的疗效取决于药物在血液、体液和组织中是否达到抑制或杀灭病原微生物的浓度。正确地选用抗菌药物是治疗化脓性颅内感染的关键，必须选择和使用对病原菌敏感的抗菌药物，并需要确定最佳的给药途径、计算精确的给药剂量。传统上对抗菌药物的药效学参数主要以最低抑菌浓度（MIC）、抗菌后效应（PAE）等为指导，最新抗菌药物治疗学强调将药代动力学与药效学参数综合分析，根据抗菌药物药代动力学/药效学的相关特性，将抗菌药物分为浓度依赖型和时间依赖型，并考虑有无PAE，将不同类别抗菌药物进行分类（表4），最重要的药代动力学/药效学参数包括治疗药物浓度的曲线下面积（AUC）、时间（T）>MIC、AUC>MIC等。
以药代动力学理论为指导，评估抗菌药物的血脑屏障通透性，采用的计算指标主要是脑脊液/血清的药物浓度AUC（AUC脑脊液/AUC血清）比值，以50%为高界值点，以5%为低界值点，将AUC脑脊液/AUC血清比值分为3等级，当大于50%时为高通透性，当处于5%~50%时为中等通透性，当小于5%时为低通透性［6, 7, 8, 9, 10］（表5）。
3.应按药代动力学/药效学理论用药［12］，化脓性颅内感染性疾病的给药剂量可以按说明书允许的最大给药剂量［13］。应用抗菌药物应遵循途径正确、疗程合理、剂量足够的原则，具体疗程和给药时间点应考虑病原菌种类、疾病严重程度、抗菌药物特性、合并用药情况以及治疗效果和不良反应等多种因素。
4.经验性治疗2~3 d后应评估患者对治疗的反应性。当疗效不佳时，应重新考虑诊断的正确性或调整治疗方案，如增加给药剂量、更换抗菌药物、给予联合用药或考虑调整给药途径，如脑室内注射、鞘内注射药物。
（二）经验性抗菌药物治疗
1.应考虑患者的年龄、基础状况、病情严重程度、感染罹患因素、感染途径或方式、可能的病原菌类别、是否经历外科手术等综合因素，作为经验性选择抗菌药物的依据［14］。
2.为兼顾革兰阳性菌和革兰阴性菌，减少经验性抗菌治疗时因抗菌谱偏差较大伴随的治疗风险，推荐万古霉素联合具有中等血脑屏障通透性的三代或四代头孢（如头孢曲松、头孢他啶、头孢吡肟）或碳青霉烯类中美罗培南等，作为化脓性颅内感染的经验性抗菌治疗药物［15］。万古霉素抗菌谱可以全面覆盖各类别的革兰阳性菌（最常见为葡萄球菌等），三代或四代头孢菌素以及碳青霉烯类中的美罗培南可以覆盖常见的需氧革兰阴性菌。万古霉素与三代以上头孢或美罗培南联合应用，可以覆盖常见的绝大多数革兰阳性菌和革兰阴性菌，避免或最小化由经验性抗菌治疗带来的诊治风险。
3.由于万古霉素治疗窗狭窄、剂量过高时可产生毒性，肾功能正常者应用万古霉素时，建议首次给药48 h后（慢性肾功能不全者由于代谢减慢，建议在72 h后）常规监测万古霉素的血清谷浓度（通常在给药前1/2 h的时间点取样），理想水平为15~20 μg/ml。
4.在颅内非感染性或轻度细菌性感染时，三代或四代头孢菌素的血脑屏障通透性很低；而在严重化脓性脑膜脑炎时，其血脑屏障的通透性可达15%以上。美罗培南在颅内非感染性或轻度细菌性感染以及严重化脓性脑膜脑炎的血脑屏障通透性分别为4.7%~25%和39%［16］。
5.病情严重的化脓性脑膜脑炎和脑室炎患者，若存在对头孢药物过敏或对美罗培南有使用禁忌，可应用针对革兰阴性菌的氨曲南或喹诺酮类中的环丙沙星替代，进而确保抗菌谱覆盖革兰阴性菌。
（三）目标性抗菌药物治疗
（四）脑室内或鞘内注射药物
严重的化脓性颅内感染，在静脉用药48~72 h后效果不佳时，可考虑选用合适的抗菌药物行脑室内或鞘内注射［24］，药物直接进入蛛网膜下腔，从而提高药物的有效治疗浓度和抗菌疗效。脑室或鞘内注射多黏菌素可有效治疗鲍曼不动杆菌相关的脑室炎，但青霉素和头孢类抗菌药物等均禁忌通过鞘内途径给药［25］。
（五）外科手术辅助治疗
1.外科手术治疗细菌性化脓性脑脓肿的指征：当颅内幕上或幕下脑脓肿直径较大、有明显占位效应、出现神经功能缺损症状，并随时可能破入脑室，导致脑室炎、脑室内积脓或继发严重脑水肿，形成颅高压甚至诱发脑疝，经合理抗菌药物治疗无效时，需考虑行神经外科手术辅助治疗，解除患者的危急症状并挽救生命。当已生成多房性脓肿时，有骨窗的患者可考虑在B超引导下行脓肿穿刺治疗（表6）。
（2）脑室灌洗或脑室镜手术：脑室积脓时可行脑室内手术治疗，清除积脓。
七、化脓性脑膜脑炎的并发症
八、总结
掌握化脓性脑膜脑炎的流行病学特点和病原菌特征，熟悉其临床表现和分类、影像学改变和实验室检查结果，正确诊断和治疗疾病，妥善处理常见并发症，对提高化脓性颅内感染疾病的认识和诊治具有意义，并有利于降低诊治耗费、改善疾病的整体预后。
引用: 肖波, 胡凯. 化脓性脑膜脑炎的急性期诊治 [J] . 中华神经科杂志, 2022, 55(8) : 877-885.
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