外伤后破伤风预防处置和预防接种门诊建设专家共识
外伤后破伤风预防处置和预防接种门诊建设专家共识
破伤风是由破伤风梭状芽孢杆菌（破伤风杆菌）感染机体导致的一种急性感染性疾病，破伤风杆菌产生的一种外毒素即破伤风痉挛毒素是破伤风的致病因子，可引起全身骨骼肌强直性收缩和阵发性痉挛。重症破伤风患者可并发喉痉挛、窒息、肺部感染和器官功能衰竭，病死率高达30%~50%，在无医疗干预的情况下病死率接近100%，是一种极为严重的潜在致命性疾病［ 1 ］。破伤风重症患者的治疗费用可高达数万元甚至数十万元，给患者家庭和社会带来沉重的医疗经济负担。
人类对破伤风杆菌无自然免疫力，需要进行主动或被动免疫来预防。中国1978年将百日咳白喉破伤风联合疫苗纳入国家免疫规划。2012年中国已经成功消除了产妇和新生儿破伤风，但目前非新生儿破伤风尤其是成人破伤风发病甚至死亡仍时有发生。作为破伤风被动免疫制剂之一的破伤风抗毒素（Tetanus antitoxin，TAT）过敏率为5%~30%［ 2 ］，国外已经淘汰了TAT，而中国每年TAT使用量达数千万支，存在潜在的医疗安全问题［ 3 ］。中国部分医疗机构仍然存在被动免疫制剂不规范使用、破伤风主动免疫缺失等现象，给患者健康带来严重威胁，造成了医疗资源的浪费，并因伤口不规范处置给医疗机构带来法律纠纷风险。如何解决破伤风主动免疫制剂的可及性，规范有效地进行破伤风的预防仍然是亟须解决的问题。
2017年世界卫生组织（WHO）破伤风疫苗立场文件指出［ 4 ］，破伤风疫苗接种的目的是要在全球消灭破伤风，并通过预防接种提高破伤风疫苗覆盖率以确保所有人群终生具有预防破伤风的能力。
破伤风防治涉及全人群和全生命周期，需要进一步规范目标人群破伤风防治措施。《健康中国2030规划纲要》提出2030年中国健康状况达到高经济收入国家水平，给破伤风防治工作提出了目标。国家卫生健康委员会于2019年印发《非新生儿破伤风诊疗规范（2019年版）》和《外伤后破伤风疫苗和被动免疫制剂使用指南（2019年版）》，确定了破伤风防控策略和措施，仍然需要进一步规范目标人群破伤风防治措施。
外伤后进行伤口处置和合理使用破伤风免疫制剂对预防破伤风至关重要，而含破伤风成分疫苗（Tetanus containing vaccine，TCV）是暴露前主动预防和暴露后医疗处置必须的生物制剂。目前单价破伤风疫苗属于非免疫规划疫苗，《中华人民共和国疫苗管理法》明确规定符合条件的医疗机构通过备案可以开展非免疫规划疫苗接种，但医疗机构、疾病预防控制机构和预防接种单位对外伤后TCV使用规范以及人群破伤风暴露前免疫缺乏足够认识，医疗机构开展外伤后TCV接种需要进一步明确备案机制，明确门诊设置的基本要求。为进一步提高TCV接种的可及性和及时性，切实落实法律法规和行业规范要求，中华预防医学会组织疾病预防控制和临床医疗专家制定本共识，围绕外伤后破伤风，重点介绍其预防处置（特别是预防接种）和门诊建设等内容，以促进中国全人群和全生命周期破伤风防治，有效预防并消除破伤风。
一、病原学
破伤风是由破伤风杆菌感染机体导致的一种急性感染性疾病，严重者可致死。破伤风杆菌属于梭菌属，菌体细长，大小为（0.5~1.7）μm×（2.1~18.1）μm，革兰染色阳性，有周鞭毛，无荚膜，芽孢呈圆形，直径大于菌体，位于菌体顶端，细菌呈鼓槌状［ 5 ］。
破伤风杆菌在自然界中分布广泛，可存在于土壤、尘灰、动物和人类的肠道/粪便、表皮、生锈工具如钉子、针头和铁丝网等［ 6 ］。破伤风杆菌严格厌氧。在血平板上37 ℃培养48 h 后始见薄膜状爬行生长物，伴 β 溶血；不发酵糖类，不分解蛋白质，在含有蛋白胨或组织提取物的常用培养基上生长较好。破伤风杆菌芽孢的形成与环境密切相关，在pH≥7且温度接近37 ℃时，芽孢在24 h内开始形成，通常持续4~12 d；芽孢存活力强，在中等加热环境（75~80 ℃，10 min）仍能存活，直到100 ℃持续1 h才可被完全破坏。芽孢在复杂培养基（如肝肉汤）中厌氧或需氧条件均可发生复苏，最佳温度为37 ℃［ 7 ］。
破伤风杆菌对活组织、淋巴结和血液无侵袭力，但可产生破伤风溶血毒素和破伤风痉挛毒素两种外毒素，后者是引起破伤风临床表现的主要致病物质。破伤风痉挛毒素属于神经毒素，毒性极强，小鼠腹腔注射的半数致死量为0.015 ng，对人的最低致死剂量<2.5 ng/kg［ 8 ］。破伤风痉挛毒素是单链蛋白，分子量约150 kDa，由1 315个氨基酸组成，被切割为重链和轻链，通过二硫键连接［ 9 ］；该毒素在细菌溶解时释放，不耐热，65 ℃ 30 min可破坏，亦可被肠道中存在的蛋白酶所破坏。破伤风痉挛毒素对脊髓前角细胞和脑干神经细胞有高度的亲和力，引起全身骨骼肌强直性收缩和阵发性痉挛，重症患者可发生喉痉挛、窒息、肺部感染和器官功能衰竭。破伤风痉挛毒素是已知的毒力最强的毒素之一。
二、流行病学
三、发病机制和主要临床表现
破伤风杆菌的芽孢只能在厌氧条件下生长繁殖。破伤风杆菌无侵袭力，不侵入血循环，仅在局部组织内生长繁殖。破伤风主要由破伤风杆菌产生的一种外毒素即破伤风痉挛毒素引起，该毒素是一简单的多肽链，随菌体自溶而释放，并形成异型二聚体，后者由一重链和轻链连接而成。破伤风痉挛毒素主要侵犯脊髓和脑干运动神经元，一旦与神经细胞相结合，则不能被破伤风被动免疫制剂中和。
破伤风杆菌芽孢侵入皮肤或黏膜局部破口后，在厌氧微环境下，以繁殖体形式大量增生，并产生破伤风痉挛毒素。破伤风痉挛毒素先与神经末梢的神经节苷脂结合，反向沿神经鞘经脊髓神经根传入脊髓前角神经元，上行到达脑干细胞。破伤风痉挛毒素也可附着在血清球蛋白上，经淋巴液吸收，通过血液到达中枢神经。破伤风痉挛毒素能选择性地封闭抑制性神经元，阻止神经传递递质抑制物的释放，使伸屈肌间收缩松弛平衡失调而同时强烈收缩。破伤风痉挛毒素还能抑制神经肌肉接头处的神经触突的传递活动，使乙酰胆碱聚集于胞突结合部，不断频繁向外周发放冲动，导致持续性肌张力增高和肌肉痉挛，表现为牙关紧闭、角弓反张、阵发性痉挛等主要临床表现。破伤风患者的交感神经抑制过程亦同时受到损伤，产生临床上各种交感神经过度兴奋的症状，例如心动过速、体温升高、血压上升、出汗等，血中可测得儿茶酚胺水平升高。
破伤风杆菌不侵犯血循环和其他器官，因此其病理改变无特异性。多数器官损害由严重肌肉痉挛性抽搐、缺氧或继发感染引起。如脑和脊髓充血及出血，严重者有水肿。神经元细胞可见水肿、核肿胀和染色质溶解。病程长者大脑半球可出现脱髓鞘和神经胶质增多，其他器官如心、肝、肾、肺、胃肠道等有不同程度的充血和出血，肺部等继发感染者发生炎症病变［ 37 , 38 ］。
四、伤口评估和处理
五、破伤风免疫制剂
（一）主动免疫制剂
破伤风主动免疫制剂（即TCV）包括吸附破伤风疫苗（Tetanus vaccine，adsorbed，TV）、吸附白喉破伤风联合疫苗（Diphtheria and tetanus combined vaccine，adsorbed，DT）、吸附无细胞百白破疫苗（Diphtheria，tetanus and acellular pertussis combined vaccine，adsorbed，DTaP）等。TCV是用破伤风类毒素（Tetanus toxoid，TT）为抗原制作的疫苗，即用破伤风杆菌在适宜的培养基中培养产生的毒素，经甲醛脱毒、精制，加入氢氧化铝佐剂制成。1962年Latham开发半合成培养基，获得了免疫原性高、杂质更少的TT，该工艺至今仍广泛应用。为进一步提高免疫效果，在TT中增加了铝佐剂，诱导产生的抗体水平显著提高。目前TT为纯化的精制产品，主要成分是TT单体及其二聚体和多聚体。
（二）被动免疫制剂
破伤风被动免疫制剂包括TAT、马破伤风免疫球蛋白［Equine anti-tetanus F（ab′）2，F（ab′）2］和破伤风人免疫球蛋白（Human tetanus immunoglobulin，HTIG）。TAT系由破伤风类毒素免疫马所得的血浆经胃酶消化后纯化制成的抗毒素球蛋白制剂。F（ab′）2在原有使用马血清生产TAT工艺的基础上经加用柱色谱法纯化工序降低 IgG 等大分子蛋白的含量，提高有效成分抗体片段 F（ab′）2的相对含量，使之安全性较TAT得到较大提高。TAT在2~8 ℃条件下避光保存和运输，防止冻结，有效期一般为36个月。HTIG是采集人用破伤风疫苗免疫供血浆者的高效价破伤风抗体的血浆产品。HTIG在2~8 ℃条件下避光保存和运输，避免冻结，有效期一般为2~3 年。
六、破伤风免疫预防
（一）常规免疫
儿童在3月龄、4月龄、5月龄、18月龄各接种1剂DTaP，6周岁接种1剂DT。肌内注射，接种剂量为0.5 ml。如果儿童已按疫苗说明书接种含百白破疫苗成分的其他联合疫苗，可视为完成相应剂次的DTaP接种。
（2）对于6~11周岁儿童，接种DTaP和DT累计小于3剂的，用DT补齐3剂，第2剂与第1剂间隔1~2个月，第3剂与第2剂间隔6~12个月。DTaP和DT累计接种大于或等于3剂的，若已接种至少1剂DT，则无需补种；若仅接种了3剂DTaP，则接种1剂DT，DT与第3剂DTaP间隔不小于6个月；若接种了4剂DTaP，但满7周岁时未接种DT，则补种1剂DT，DT与第4剂DTaP间隔不小于12个月［ 44 ］。
（2）严重受损外伤患者：实体器官移植后使用抗CD20单克隆抗体的患者、非实体肿瘤化疗患者、CD4 细胞计数<300/μl的HIV感染者，接受破伤风主动免疫后的效果不可靠。有条件的机构，可考虑检测破伤风抗体水平，无检测条件时应给予HTIG或F（ab′）2/TAT进行保护［ 31 , 32 ］。部分既往接受过破伤风全程免疫的造血干细胞移植患者移植后失去免疫保护，应在移植后12个月重启破伤风基础免疫，免疫效果与正常人群相近。在移植后12个月内如果受外伤，可考虑注射HTIG或 F（ab′）2/TAT给予临时性保护，不推荐注射TCV［ 31 , 32 ］。
（四）非外伤的破伤风易感人群免疫
坏疽、牙周感染、肛周感染、慢性中耳炎、慢性鼻窦炎、注射吸毒者等人群TCV和被动免疫制剂的使用应结合既往免疫史进行判断［ 31 , 32 ］。全程免疫最后1剂次注射后≥5年，应加强接种1剂TCV，不推荐使用HTIG和F（ab′）2/TAT；免疫接种史不详或不足3剂次接种，全程接种TCV的同时应注射HTIG或F（ab′）2/TAT［ 31 , 32 ］。
七、外伤后破伤风预防接种门诊设置
（一）预防接种门诊设置和预防接种
为提高服务可及性和及时性，鼓励设有急诊外科的医疗机构开展破伤风预防接种服务。儿童破伤风预防所用TCV一般为DTaP或DT，TV主要用于外伤暴露后免疫以及特定职业人群、青少年、育龄期妇女和免疫功能受损人群的暴露前免疫。预防接种服务可在门诊进行，主要有以下几种模式：
1.常规预防接种单位：承担免疫规划疫苗接种工作的常规预防接种单位应提供TCV接种服务，接种流程与其他非免疫规划疫苗相同。常规预防接种单位主要提供破伤风暴露前免疫服务，也可根据需求配合辖区具备外伤处置能力的医疗机构提供破伤风暴露后疫苗接种服务。
2.狂犬病暴露预防处置门诊：狂犬病暴露后免疫的人员常需同时进行伤口处置和破伤风预防，因而所有的狂犬病预防处置门诊都应同时提供破伤风预防接种服务。当患者需要TCV与狂犬病疫苗同时接种时，应分别在左右上臂三角肌内注射。如同侧接种，则接种部位间隔2.5 cm以上。
3.其他承担预防接种的医疗机构：此类医疗机构包括已经开展免疫规划疫苗接种的产科接种室、非免疫规划疫苗接种门诊（预防保健科）等。此类医疗机构可由已承担预防接种任务的门诊为受种者接种TCV，也可由急诊、外科、烧伤科等需要破伤风预防处置的科室部门在备案成功后为受种者进行TCV接种；接种地点可根据伤口严重程度，进行病床边接种、门诊注射室接种等，有条件的医疗机构可设立专用接种台/室。疫苗接种工作流程需符合预防接种工作规范的有关规定。
4.既往未承担预防接种但已申请备案的医疗机构：既往未承担预防接种服务的医疗机构需要提供外伤后破伤风预防接种，首先需要按照下文备案机制，对外伤后破伤风预防接种申请备案，并按照工作规范实施预防接种。无条件开展预防接种的，可经辖区卫生健康主管部门协调，指定就近的其他预防接种单位承担。
（二）既往未承担预防接种服务的医疗机构备案
根据《中华人民共和国疫苗管理法》第四十四条规定，符合条件的医疗机构可以承担非免疫规划疫苗接种工作，并应当报颁发其医疗机构执业许可证的卫生健康主管部门备案。
（4）具有疫苗接种信息采集和报告的设施和设备。预防接种单位具备免疫规划信息系统运行条件，配备计算机或移动终端、扫码枪（器）、打印机等硬件设备，按照预防接种工作规范，记录疫苗和接种相关信息。在受种者接种完成后应打印或填写预防接种凭证，交予受种者。
2.备案机制：符合条件的医疗机构从事破伤风预防接种工作实行备案制。由于各地备案的形式和流程不同，非免疫规划疫苗接种备案机制由各省（自治区、直辖市）制定。
（3）上报备案：拟开展破伤风预防接种的医疗机构将预防接种单位简介、医疗机构执业许可证、疫苗接种人员执业资质、培训合格证、预防接种单位建设与审核结果（如有）等材料，书面盖章后上报给颁发其医疗机构执业许可证的卫生健康主管部门。
（2）医疗机构按照相关程序备案后开展破伤风预防接种服务，应遵守《中华人民共和国疫苗管理法》、预防接种工作规范、非免疫规划疫苗使用指导原则和接种方案，并接受疾病预防控制机构的技术指导。
（三）疫苗供应和追溯
1.疫苗的采购和配送：TV由省、自治区、直辖市通过省级公共资源交易平台组织采购，由省、市或县区级疾病预防控制机构完成采购合同。疾病预防控制机构应当按照规定向预防接种单位供应疫苗。疫苗上市许可持有人按照招标采购合同约定，向疾病预防控制机构供应疫苗。疫苗上市许可持有人应按照采购合同约定，向疾病预防控制机构或者疾病预防控制机构指定的预防接种单位配送疫苗，或由疾病预防控制机构向预防接种单位配送疫苗。疫苗在储存和运输全过程中应当处于规定的温度环境，冷链应当符合要求，并定时监测、记录温度。
疾病预防控制机构和预防接种单位要在疫苗出入库的当日，对本单位各类疫苗使用、损耗和库存情况进行统计和核实，并于每月底开展本单位的库存盘点，做到日清月结，账物相符。在免疫规划信息系统中做好疫苗出入库信息维护，通过免疫规划信息系统上报国家免疫规划信息管理平台。
2.疫苗电子追溯：省级疾病预防控制机构按照相关标准和规范从全国疫苗电子追溯协同平台下载疫苗追溯码及其对应关系，并按照规定向全国电子追溯协同平台提供追溯信息。疾病预防控制机构、预防接种单位应在疫苗出入库、实施接种时按要求进行全程扫码，如实记录疫苗流通、预防接种等情况，保证疫苗全程可追溯。
（四）疫苗接种和信息收集
预防接种单位应具备免疫规划信息系统运行条件，配备计算机、扫码枪（器）、打印机等硬件设备，合理配备信息登记和报告工作人员，做好培训工作，确保疫苗追溯信息、接种信息的实时采集和报告。对符合条件的接种对象要进行破伤风疫苗接种前的知情告知和健康询问，确保受种者签署知情同意书。按照预防接种工作规范提供破伤风疫苗接种服务，在免疫规划信息系统中如实记录疫苗和接种相关信息，在受种者接种后打印或填写预防接种凭证并交予受种者保存。
（五）AEFI监测和处置
少数受种者接种TCV后可出现接种部位的红肿、疼痛、发痒等局部反应，或低热、倦怠、头痛等全身反应，一般不需处理即可自行痊愈；严重不良反应如过敏性休克、喉头水肿等极其罕见。相关部门和机构需按照《中华人民共和国疫苗管理法》《预防接种工作规范》《预防接种异常反应补偿范围参考目录及说明（2020年版）》《全国疑似预防接种异常反应监测方案》等相关规定，开展TCV接种后AEFI监测报告、预防接种异常反应调查诊断和鉴定、预防接种异常反应补偿等工作。
八、健康教育
外伤后破伤风预防处置和疫苗接种工作人员需通过学术交流和预防接种服务相关培训，掌握正确的破伤风防治知识，规范使用TCV和被动免疫制剂，并将正确的破伤风防治知识传播给暴露后人群，评价健康教育效果。在“4.25全国儿童预防接种日”“9.25世界狂犬病日”等主题宣传日活动期间开展破伤风防治相关知识的社区宣传，可制作多种形式的图文影音材料，通过报纸、宣传画/册/单、海报、电视、电台、短视频、主流媒体公众号、社交媒体等多种渠道进行相关知识传播。
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