静脉血栓栓塞症抗凝治疗相关出血风险预测模型研究进展

摘要

出血风险预测对静脉血栓栓塞症的规范治疗至关重要。本文介绍静脉血栓栓塞症抗凝治疗相关出血的定义及预测的重要性，对现有抗凝治疗相关出血风险预测模型，尤其是HAS-BLED、RIETE、VTE-BLEED模型近年来最新研究进行综述，发现现有基于临床因素的出血风险预测模型对出血事件有一定的预测意义，但与理想模型仍有差距，且动态评估更为重要；同时对出血风险预测新模型进行探究，介绍PE-SARD出血风险预测模型及ABC出血风险预测模型；为临床医师制定抗凝策略提供参考。

静脉血栓栓塞症（VTE），包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PTE），是仅次于冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）、缺血性卒中的第三大常见心血管疾病^［1］。抗凝是VTE治疗的基石，足剂量、足疗程的抗凝治疗可显著减少血栓相关事件的发生。一般来说，低复发风险患者VTE 1年复发风险仅为1%，抗凝3个月后即可终止；高复发风险患者（如有持续危险因素，或不明原因）1年复发风险约为10%，5年为25%~30%，10年为30%~40%，需给予无限期抗凝^［2］。然而，抗凝的代价是出血事件的增加，因抗凝不规范导致VTE复发和抗凝相关出血事件，以及血栓后综合征等长期并发症显著降低患者的生活质量，并导致沉重的经济和医疗负担，严重者可致残、致死^［3］。因此，出血风险预测对于VTE的规范治疗至关重要。

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一、抗凝治疗相关出血的定义及预测重要性

对出血风险的准确评估，在VTE治疗过程中显得格外重要。国际血栓和止血协会（ISTH）对出血严重度进行了定义：（1）大出血表现为发生在关键器官的出血，如颅内出血、椎管内、眼内、腹膜后、关节内、心包或肌间室综合征，或出血导致血红蛋白下降20 g/L以上，或需要输注≥2 U红细胞；（2）不符合大出血标准但需要住院进行医疗干预为临床相关非大出血；（3）其他出血事件被称为轻微出血^［4］。出血事件常发生于启动抗凝最初的3~6个月^［5］；荟萃分析显示，VTE初始3个月内总病死率为11.3%（包括VTE事件及大出血），其中以VTE事件为主；而3个月后，总病死率逐步下降并保持稳定，但其中由抗凝所致的大出血病死占比逐步升高^［6］，显示出血危险因素随着病程会产生改变，预测出血风险在VTE管理中越来越重要。

理想的出血风险预测模型应具备下列作用：（1）发现可逆的出血因素，去除后以降低出血风险；（2）鉴别需要更频繁监测及随访的高出血风险人群；（3）估测抗凝治疗中个体出血的风险。另外，模型应简易、可操作，便于在日常临床实践中实施。VTE确诊时，出血风险预测模型的结果虽并不影响启动抗凝，但对临床医师决定抗凝药物类型、抗凝剂量有一定的参考意义；同时提醒临床医师尽可能去除可逆出血危险因素，以达到出血风险的最小化。目前临床上已有8种VTE出血风险预测模型，还有若干从房颤衍生而来的出血风险预测模型，每种模型包含3~18项危险因素不等，包括人口生物学、临床信息及生物标志物等多项内容^［4］，但尚未形成共识。美国胸科医师学会（ACCP）在《VTE疾病抗栓治疗指南及专家共识》^［5］中以18项出血因素建立的模型来预测大出血风险（表1）；而2019年欧洲心脏病学会（ESC）《急性肺栓塞诊断与管理指南》将高龄（>75岁）、既往出血性疾病或贫血、癌症进展期、脑血管意外史、慢性肾病或肝病、联合抗血小板或非甾体抗炎药物、合并严重急慢性疾病、抗凝强度波动，作为8项主要危险因素，用来预测出血风险^［6］；而我国《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》及《医院内静脉血栓栓塞症防治质量评价与管理指南》推荐了需要VTE预防的住院患者出血风险预测模型，但未谈及确诊患者的评估^［7-8］。

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二、抗凝治疗相关出血风险预测模型现状

（一）HAS-BLED出血风险预测模型

HAS-BLED出血风险预测模型（Hypertension，Abnormal renal/liver function，Stroke，Bleeding history or predisposition，Labile international normalized ratio，Elderly，Drugs/alcohol concomitantly）由8个定义清晰的变量组成（表2），在房颤领域应用较为成熟，被多个国际房颤抗凝指南所推荐^［9］。多项研究评估HAS-BLED模型在VTE中的效能。Riva等^［10］随访了681例VTE患者，显示在抗凝治疗初始的3个月里，低风险组临床相关出血（大出血和临床相关非大出血）发生率为2.1%（95%CI：0.5%~6.4%），大出血发生率0.7%（95%CI：0~4.4%）；中风险组相关出血发生率为7.5%（95%CI：5.1%~11.0%），大出血发生率2.0%（95%CI：0.9%~4.3%）；高风险组相关出血发生率为12.2%（95%CI：7.6%~18.8%），大出血发生率2.7%（95%CI：0.9%~7.2%）；相较于ACCP出血风险预测模型、改良门诊出血风险指数（modified outpatient bleeding risk index，mOBRI）等模型，其预测价值更高（AUC=0.68，95%CI：0.59%~0.78%）。Kooiman等^［11］对537例接受抗凝治疗的急性VTE患者进行了为期6个月随访，发现在非高风险组（HAS-BLED<3）大出血发生率为1.3%（95%CI：0.1%~2.5%），高风险组（HAS-BLED≥3）为9.6%（95%CI：2.2%~17.0%）（P<0.001），HR=8.7（95%CI：2.7~28.4），其中肾功能异常（HR=10.8，95%CI：1.9~61.7）和既往出血史（HR=10.4，95%CI：2.5~42.5）是最强的危险因素。目前最大规模的一项VTE队列研究，共纳入132 280例患者，发现当HAS-BLED≥4时，6个月累计出血发生率为7.3%（95%CI：6.6%~8.0%），大出血发生率为3.1%（95%CI：2.7%~3.6%），显著高于HAS-BLED≥3时的出血发生率（5.3%，95%CI：4.9%~5.6%，P<0.001），由此可见，阈值提高后的模型对出血风险有着更好的预测效能；HAS-BLED评分每增加1分，出血发生率即增加20%~30%；另外，该研究还发现肿瘤是出血的独立危险因素，可作为出血史（B）内容的补充^［12］。

（二）RIETE出血风险预测模型

RIETE出血风险预测模型是根据国际多中心注册登记研究（Registro Informatizado de la Enfermedad Thromboembolica venosa，RIETE）数据开发的出血风险预测评分系统，该模型包括6个变量（表3），在超过19 000例VTE患者的队列中经过内部验证，不过随访时间仅3个月，且外部验证显示预测能力不够理想^［13］。Zhang等^［14］一项前瞻性观察性研究比较了包括RIETE模型在内的四种出血风险预测模型（Kuijer模型、Kearon模型、Nieuwenhuis模型）对抗凝治疗3个月内发生大出血或临床相关非大出血的预测能力AUC（95%CI）分别为 0.56（0.45~0.71）、0.57（0.44~0.68）、0.75（0.60~0.89）和 0.59（0.41~0.74），因此认为对中国急性VTE患者，RIETE出血风险预测模型价值有限。一项共纳入2001—2019年82 239例VTE患者的真实世界研究发现，RIETE出血风险预测模型对30、90、180、360 d内大出血的阳性预测值分别为3.9%、1.3%、2.3%、1.7%，而其阴性预测值分别为98.7%（AUC=0.71，95%CI：0.70~0.73）、99.5%（AUC=0.70，95%CI：0.68~0.72）、99.7%（AUC=0.69，95%CI：0.67~0.73）、99.6%（AUC=0.72，95%CI：0.68~0.72），有助于确认VTE患者能否安全接受抗凝治疗^［15］；Skowrońska等^［16］在另一项前瞻观察性研究中发现，RIETE>4对住院期间临床相关出血事件具有一定的预测价值（灵敏度为60%，特异度为80%），同时发现D-二聚体水平>5 750 ng/ml时为出血事件重要相关因素（OR=2.3，95%CI：1.05~5.00，P=0.035），两者结合进一步提高预测出血事件效能。

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（三）VTE-BLEED出血风险预测模型

VTE-BLEED出血风险预测模型（ActiVe cancer，male with uncontrolled hyperTension at baseline，anaEmia，history of BLeeding，agE 60 years，rEnal Dysfunction）是基于RE-COVER和RE-COVER Ⅱ两项随机对照研究数据分析开发，由六个临床变量组成（表4），变量定义清晰，稳定，应用简便，结果客观，低风险-高风险二元风险分层避免了“中等风险”的模糊地带，可协助临床医师做出抗凝决策。内部验证时，VTE-BLEED出血风险预测模型无论是针对直接口服抗凝药物（direct oral anticoagulant，DOAC）或是华法林治疗，对30天后大出血事件均有较好的预测效能；在DOAC组，高风险患者大出血发生率是低风险患者的6.5倍（OR=6.5，95%CI：2.0~21），华法林组也得到相同结果（OR=6.5，95%CI：2.8~15）；另外，无论是针对急性PTE或是DVT，该模型均有较好的预测效能，一致性分别为0.74（95%CI：0.67~0.80）和0.71（95%CI：0.65~0.76）^［17］。Hokusai-VTE研究对VTE-BLEED出血风险预测模型进行外部验证，发现高风险患者大出血发生率显著高于低风险患者（OR=4.04，95%CI：2.51~6.48），华法林组更为明显（OR=5.04，95%CI：2.62~9.69）^［18］。XALIA真实世界研究对接受利伐沙班或低分子肝素桥接华法林抗凝的VTE患者进行了为期12个月的随访，发现VTE-BLEED评分每增加1分，大出血发生率增加1.4倍（95%CI：1.2~1.7），大出血与年龄、性别、抗凝药物关系不大，但在肿瘤相关VTE患者中未发现此特点；3个月后大出血事件的一致性指数从0.68提高至0.71，显示该模型更适合长期（>6个月）抗凝治疗患者大出血风险的预测，尤其是不明原因VTE患者^［19］。而更大规模的COMMAND VTE注册登记研究，比较了VTE-BLEED高风险组与低风险组5年的大出血累积发生率，发现高风险组大出血、致死性出血发生率均显著高于低风险组（分别为13.2%比5.4%，P<0.001；4.1%比1.4%，P=0.073），提示该模型可有效识别接受长期（>6个月）抗凝发生大出血的高风险人群^［20］。

值得一提的是，有研究采用VTE-BLEED出血风险预测模型评估VTE的复发风险。PADIS-PE为一项随机、双盲、安慰剂对照的研究，利用VTE-BLEED出血风险预测模型探讨非肿瘤相关VTE完成6个月抗凝与24个月抗凝后VTE的复发风险，发现中止抗凝后，VTE-BLEED高风险组与低风险组血栓复发率差异无统计学意义（16.4%比14.6%，HR=1.16，95%CI：0.62~2.19），该结果对确定抗凝最佳持续时间具有一定的意义^［21］。

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（四）现有抗凝治疗相关出血风险预测模型比较

目前临床实践中使用较广的三种出血风险预测模型（HAS-BLED、RIETE、VTE-BLEED）具有各自特点，有学者认为HAS-BLED，RIETE出血风险预测模型有助于初始抗凝时识别近期（<3月）高出血风险人群，而VTE-BLEED出血风险预测模型在延展期阶段（>6月）评估出血风险具有优势^［22］；另外，选择现有模型也要兼顾其可操作性，如RIETE、VTE-BLEED出血风险预测模型内容简单、变量定义清晰，易在抗凝门诊实施推广；而ACCP出血风险预测模型包含内容较多，适合住院期间评估；HAS-BLED出血风险预测模型相关研究包含肿瘤人群，似对肿瘤相关血栓患者较为适宜。de Winter等^［23］在VTE人群中比较了包括ACCP、HAS-BLED、RIETE、VTE-BLEED在内的多种出血风险预测模型的预测效能，认为无法依靠现有的出血风险预测模型做出3个月后停止或延长抗凝的决策；总体而言，基于临床因素的出血风险预测模型虽对出血事件有一定的预测意义，但与理想模型仍有一定差距^［4］。值得注意的是，此类出血风险预测模型的阴性预测值很高，如RIETE、HAS-BLED，其排除价值更大，在协助判断VTE患者，尤其是血栓高复发风险患者接受长期抗凝治疗的安全性方面较有价值；此外，需指出相较于评价某个出血风险预测模型的优劣，动态评估的理念更为重要，指南建议低出血风险患者每年需进行一次出血风险评估，高出血风险患者需每3~6月动态评估出血风险^［1］。

三、抗凝治疗相关出血风险预测新模型

（一）PE-SARD出血风险预测模型

由Chopard等^［24］开发的PE-SARD（The Syncope，Anemia，Renal Dysfunction Bleeding Score）出血风险预测模型来源于一项住院期间（30 d内）出血事件的多中心前瞻性注册研究（BFC-FRANCE注册），通过多因素回归模型确定了3个大出血主要危险因素，包括贫血（OR=3.89，95%CI：2.41~6.28），晕厥（OR=2.32，95%CI：1.28~4.21）和肾功能不全（OR=1.74，95%CI：1.08~2.81），并分别赋予权重（表5）。出血发生率依评估风险程度而逐步升高，低风险组仅为0.97%（95%CI：0.53%~1.62%），高风险组为8.93%（95%CI：6.15%~12.44%），一致性指数为0.74（95%CI：0.73~0.76）。PE-SARD出血风险预测模型是首个针对急性期PTE（30 d内）出血风险的预测模型，与现有其他模型相比，简单明了，对早期大出血风险预测效能更好，下一步需通过外部验证，确定其对急性PTE患者的临床应用价值。

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（二）ABC出血风险预测模型

N端脑钠肽前体（NT-proBNP）、高敏心脏肌钙蛋白T（hs-cTnT）、炎症标志物（如白细胞介素-6和C反应蛋白）、生长分化因子-15（GDF-15）、维生素E、血友病因子和基因多态性都已证实与心血管疾病患者出血风险增加有关^［22］。Hijazi等^［25］发现GDF-15、血红蛋白、hs-cTnT浓度是最重要的大出血预测生物标记物，结合年龄、既往出血史，开发出一个针对房颤抗凝的ABC出血风险预测模型（图1），一致性指数高于HAS-BLED出血风险预测模型及ORBIT出血风险预测模型［0.68（95%CI：0.66~0.70）比0.61（95%CI：0.59~0.63），P<0.001，比0.65（95%CI：0.62~0.67），P<0.001］，外部验证也同样显示优势［0.71（95%CI：0.68~0.73）比0.62（95%CI：0.59~0.64），P<0.001；比0.68（95%CI：0.65~0.70），P=0.002］. 此外，改良ABC出血风险预测模型（红细胞压积，高敏心脏肌钙蛋白I、胱氨酸抑素C或肌酐清除率）预测效能也优于HAS-BLED和ORBIT出血风险预测模型。ABC出血风险预测模型已被用来协助房颤患者做出抗凝的决策。目前尚无基于VTE特异性生物标志物的出血风险预测模型，但ABC出血风险预测模型对于VTE患者，也可能是一种很有前景的模型^［22］。

图1 ABC出血风险预测模型

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三、小结与展望

VTE患者的精准管理，不仅要积极抗凝治疗减少血栓复发风险，同时要避免抗凝所致出血，需在二者之间权衡利弊，因此，临床决策需要对出血风险进行准确的预测。尽管目前已经总结出多项出血相关危险因素，但尚无理想的出血风险预测模型。现有模型预测性能总体欠佳，部分尚未在前瞻性研究中得到验证，不过其仍可以提供大量的关键信息，协助临床医师判别尽可能去除可逆出血危险因素，同时通过动态评估，最大程度减少抗凝治疗相关出血事件。而未来探索的方向的应聚焦基于生物学标志物的出血风险预测模型。

引用：丁永杰, 张柳, 李庆云. 静脉血栓栓塞症抗凝治疗相关出血风险预测模型研究进展 [J/OL] . 中华医学杂志, 2023,103：网络预发表. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20230401-00526.

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