中国ST段抬高型心肌梗死救治现状及应有对策
中国ST段抬高型心肌梗死救治现状及应有对策
"时间就是心肌，时间就是生命"是ST段抬高型心肌梗死（STEMI）救治的基本概念。因此，尽快开通闭塞的冠状动脉，恢复其血供以减少心肌细胞坏死，保护心脏功能，是救治STEMI患者的核心思想。
恢复闭塞血流的再灌注有药物溶栓治疗和直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）两种措施。相比之下，通过静脉注射溶栓药物更加简便、快捷。但静脉溶栓后由于没有解除冠状动脉病变，因此容易再次发生闭塞，再灌注程度并不完全。而PCI是用支架扩张冠状动脉并覆盖病变，显然更为完全彻底，但其缺点是受限于设备（如大型血管造影机）和有操作经验的专科医生而耽搁救治时间。
直接PCI优于溶栓的证据主要来源于2003年的1个纳入7 700人的荟萃分析[1]。与溶栓相比，直接PCI的死亡率为6%而溶栓为8%；而复合终点事件（包括出血与其他心血管事件）则分别为8%与14%，提示PCI优于溶栓。而且在2000年左右PCI发展很快，当时该荟萃分析被解读为介入治疗是救命的措施，溶栓是不得已而为之的方法（尽管死亡率只有2%的差异）。直接PCI被追捧的另一个重要原因是，在相当长的时间里，PCI与溶栓被视为对立的两种抢救方法，因为溶栓后的患者再接受PCI，无论溶栓是否成功，其并发症发生率高于单纯接受PCI者。既往的概念是：如果溶栓成功后立刻接受PCI，称为立即PCI；溶栓不成功者接受PCI，称为补救性PCI；如果已经准备好实施PCI，事先用溶栓药或者血小板糖蛋白抑制剂等，则被称之为易化PCI。因此，只要PCI能在短时间内完成，各指南共识均建议尽早实施。并对入院后进行PCI的时间如进门-球囊扩张时间进行了规定，以尽快恢复血液灌注。近年来随着STEMI院外急救体系的建立，人们转而追求从首次医疗接触到血流恢复的时间，这一观念的转变更加强调了总缺血时间的概念，对临床抢救具有积极的指导意义。
虽然我们知道PCI是更加充分和完全的再灌注治疗，但并不是所有患者发病时能立即得到救治；因此，STEMI的抢救始终贯穿着一个"快而不彻底的溶栓治疗与慢而彻底的介入治疗之间的矛盾"。并且，由于地理、经济、社会发展和医疗资源可及性等因素，使得这一矛盾在一定程度上更加突出，患者的转运速度差别很大，要在指南规定的90 min内完成转运，并行PCI恢复血流存在诸多困难。
由此，逐渐产生一个重要的想法，那就是对那些没有条件进行直接PCI的患者，能不能先溶栓，再转运到有条件的医院进行介入治疗呢？人们在过去的10余年中进行了很多探索性研究，发现早期那些认为溶栓后接受PCI效果不理想的研究都存在一个问题，就是溶栓后太快或过早接受了PCI。而那些在溶栓后3 h以上才接受PCI治疗的患者，反而获得了较好的结果。溶栓后过早行PCI效果不佳的原因是，一方面，溶栓药物与PCI术中联合应用的大量肝素及血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂易导致出血风险增高；另一方面，因为溶栓后纤维蛋白被降解，导致体内的负反馈机制，激活凝血酶，而凝血酶本身又是最强的血小板激活的刺激剂，任何血管内的介入治疗，必须先充分抑制血小板功能，否则会导致血栓形成，这是需要早期同时使用阿斯匹林与负荷剂量P2Y12受体抑制剂使其尽早发挥抗血小板作用的原因。因此，美国指南规定溶栓成功后必须在3~24 h内接受PCI治疗[2]，这就把STEMI可接受早期PCI的时间窗延长了可贵的12 h，使患者可兼得溶栓的早期再灌注以及PCI的稳定再灌注的优势。2017年欧洲STEMI指南把溶栓后可接受PCI的时间提前到2 h[3]。我们于2008年在国内最早联合应用足量国产尿激酶原溶栓和90 min后接受急诊早期药物洗脱支架置入术救治STEMI患者，这项多中心、随机对照研究共入选197例患者。结果显示，与单纯急诊PCI相比，溶栓后早期介入组靶血管早期开通率由21%提高至48%（P=0.000 2），术后1年严重不良心脏事件也有下降的趋势（7.0%比12.6%，P=0.235），两组出血发生率差异无统计学意义，且均无致命性出血发生[4]。因此认为，虽然目前没有大规模随机对照研究的证据，但适度提前溶栓后介入时间窗有助于尽早实现完全再灌注、缩短患者溶栓后等待介入治疗的时间，并减少在等待期间发生再闭塞及严重心律失常等不良事件的概率[5]，因此值得进一步探索。
我国心肌梗死救治应该怎样实施，这一直是令人关注的问题。欧美国家在过去几十年中，针对STEMI救治策略开展了很多关键性的随机对照研究，积累了大量的临床证据，并据此制定了系统的治疗指南，非常值得我们学习和借鉴。但由于我国是一个幅员辽阔，人口众多，经济、社会和地理条件差异性很大的国家，各地的医疗资源可及性存在明显的差异，因此，我们在根据欧美指南实施医疗行为的同时，绝不能忽视这种差异。
让我们来看两组数据。第一，我国每年有多少新发STEMI患者？这个问题可能没有很准确的答案，但可以从下列3个数据来源进行推测：（1）根据中国心血管病报告[6]，天津市居民1999—2013年的急性心肌梗死粗发病率为80.5/10万~81.3/10万，标化发病率为64.9/10万~44.6/10万。按照标化发病率50/10万，STEMI与NSTEMI比例为1∶3推算，我国13亿人口每年新发STEMI人数约21.6万。（2）根据China-Peace研究[7]，2011年从样本向总体推测的STEMI住院总人数约21.3万，与前一数据非常接近。（3）根据国家与卫生健康委员会PCI网络申报数据，2016年STEMI总人数143 509例，考虑到有相当一部分医院并未加入直报系统，按上报人数占全部STEMI人群的2/3计算，推测起来也是每年在21万~22万。因此，不包括院外死亡或无法住院的患者，每年全国新发生的住院STEMI保守估计应在21万左右。第二，我国每年完成多少直接PCI？2016年的数据是55 833例，即使最乐观的估计，这些患者全部在指南规定的时间里接受了PCI，也只占STEMI发病总人数的26.6%左右（55 833/210 000），即至少73%的STEMI患者因为各种原因无法接受PCI治疗。因此，摆在卫生管理部门和政府面前的主要问题就是：是应该大量投资导管室，发展各级县乡镇医院开展心导管做支架，还是鼓励广大基层医生投入到心肌梗死抢救流程中来，对无条件及时接受PCI的患者，先溶栓再早期转运进行PCI？我们认为选择后者更符合我国国情。
那么，如果患者先溶栓再来接受早期PCI，是否能达到与直接PCI相似的疗效？这是十分重要而迫切的科学问题，需要有循证医学的证据来回答。我们在4年前启动了EARLY-MYO-I研究[8]，这是一项前瞻性、多中心、随机对照研究，旨在比较溶栓后早期PCI（AF-PCI）与直接PCI两种治疗策略，对发病6 h内STEMI患者的疗效和安全性。结果表明，对症状发作6 h内、PCI相关延迟超过1 h的STEMI患者，与现有指南推荐的直接PCI策略相比，先给予半量阿替普酶溶栓，溶栓成功后3~24 h行早期介入治疗的AF-PCI策略，具有相似的疗效和安全性，AF-PCI甚至比直接PCI在早期获得了更好的心外膜和心肌再灌注；以心电图ST段回落70%以上，并以PCI后心外膜与心肌血流均分别达到TIMI心肌灌注3级做为完全再灌注的定义，这一比例在AF-PCI组为34.2%，而直接PCI组为22.8%，达到了非劣效终点。相关研究在2017年欧洲心脏大会做主场发言，并同时全文发表于Circulation上。该研究证明了"溶栓后早期介入治疗"策略的有效性和安全性，强化了对整个心肌梗死抢救过程的认识，提出了因地制宜、因时制导，根据不同国家、不同经济社会发展水平、不同技术可及性，采取最有益于患者的治疗策略的医疗服务理念，对全球范围内的STEMI救治具有重要的学术意义与现实意义，因此该研究在会议预告阶段就受到了国际心血管界的广泛关注和高度评价。
综上，目前认识急性STEMI的抢救与再灌注措施为：（1）"时间就是心肌，时间就是生命"依然是STEMI救治的基本原则。（2）为了争取再灌注时间，对没有条件接受直接PCI的患者，先溶栓后早期PCI被新近的国内外指南进一步强调与认可[9]。（3）溶栓后在合适的间隔时间进行早期PCI安全有效，且疗效并不亚于直接PCI[10]；合理的间隔时间窗有待于进一步探讨。
我国作为一个人口大国，各地经济社会发展不平衡，医疗资源可及性差异很大，目前STEMI实际再灌注比例很低，因此，在加强直接PCI效能的同时，在没有条件的医疗机构可大力提倡早期溶栓再灌注治疗，缩短再灌注时间，再进行转运PCI，以提高STEMI患者的救治率。
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