实战病例：多发淋巴结肿大、肾功能不全、失明、脑白质病变
病历摘要
患者男，65岁，因反复淋巴结肿大5年余、肌酐升高6个月，于2022年10月收入北京协和医院。
综上，患者诊断AITL明确。
2017年8月一线应用8个疗程CHOEP方案（环磷酰胺、表柔比星、长春地辛、依托泊苷、泼尼松）化疗，达完全缓解，后口服西达本胺维持治疗。
2018年10月疾病复发，后行程序性死亡受体-1（PD-1）单抗及DHAP方案（顺铂、阿糖胞苷、地塞米松）化疗均无效。
自2019年5月至2022年4月共应用23个疗程利妥昔单抗联合来那度胺方案治疗，6个疗程后获得完全缓解。
2022年5月患者再次出现淋巴瘤疾病进展，开始西达本胺联合阿扎胞苷治疗，3个疗程后临床评估治疗有效。
患者自2022年4月出现血肌酐升高（111 μmol/L），2022年10月血肌酐升至226 μmol/L，查尿常规：蛋白0.3 g/L，潜血阴性，24 h尿蛋白0.16 g。为明确肌酐升高原因收入肾内科病房。
既往史：2019年发现血糖升高，未治疗，近期监测空腹血糖5~7 mmol/L，餐后血糖10~12 mmol/L。
个人史：饮酒40余年，诊断淋巴瘤后戒酒。
入院查体：生命体征平稳，东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0分。颈部、腋下、腹股沟可及数枚直径1~2 cm淋巴结。心、肺、腹部查体无特殊。
患者住院后于2022年10月25日完善肾穿刺活检，病理见小管萎缩，间质炎症细胞浸润及纤维化，小管上皮内可见病毒包涵体（图1）。
进一步查外周血BK病毒（BKV）-DNA 3.1×1011拷贝/L、尿BKV-DNA>5×1013拷贝/L、血JC病毒（JCV）-DNA<检测下限、尿JCV-DNA 5.4×1010拷贝/L。淋巴细胞亚群：T4 318个/μl，T8 291个/μl，B 0个/μl。
第一次临床讨论
本例患者为老年男性，慢性病程。诊断AITL 5年余，经历多线治疗，反复疾病进展。AITL是外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的常见类型，好发于老年人，诊断时多为疾病晚期，临床上呈现侵袭性病程［1］。AITL尚无标准的一线治疗方案。该患者既往应用CHOP类方案化疗、铂类为基础的联合化疗、PD-1单抗的治疗，均无效或仅获短期缓解。此后应用利妥昔单抗联合来那度胺的靶向免疫治疗，获得长达3年的疾病缓解。近期疾病进展后采用组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺联合去甲基化药物阿扎胞苷治疗，肿瘤控制稳定，为带瘤生存状态。患者近期出现肌酐水平升高，表现为慢性肾功能不全急性加重。尿检为微量蛋白尿、尿潜血阴性，故肾损伤定位于小管间质。肿瘤患者肾小管间质损伤的常见原因包括：（1）药物；（2）合并感染；（3）代谢性基础疾病；（4）肿瘤浸润。在药物方面，本例患者肌酐升高时间点应用的药物包括阿扎胞苷和西达本胺。其中阿扎胞苷有肾小管损伤的个案报道，但不支持点为患者血肌酐开始升高发生于阿扎胞苷应用之前。西达本胺治疗PTCL的全国多中心Ⅱ期临床研究及中国真实世界研究均未报道急性肾损伤的药物不良反应，考虑西达本胺与肾损伤的相关性不大［2, 3］。感染方面：患者无发热等感染表现，虽既往有EBV感染史，但肌酐升高期间复查EBV-DNA已转阴，仍可能存在血EBV阴性但肾组织阳性的情况，故感染相关不能完全除外。代谢方面：患者既往有糖尿病、高尿酸血症病史，以上代谢性因素可能是肾损伤的参与因素，但非主要原因。肿瘤方面：患者影像学未提示肾脏占位性病变，肾穿刺活检可进一步协助明确。综上，肾脏穿刺对于揭示该患者肾损伤的病因具有重要价值。患者肾活检病理在小管上皮内发现病毒包涵体，结合患者检出血、尿BKV-DNA高拷贝阳性，诊断多瘤病毒相关肾病明确。
多瘤病毒相关肾病常见于肾移植人群。对于非肾移植患者，多瘤病毒相关肾病常见于其他原因导致的免疫抑制状态，如获得性免疫缺陷综合征、血液肿瘤等［4］。该患者应用长达3年的利妥昔单抗，B细胞为持续清除状态，多瘤病毒相关肾病的发病可能与长期体液免疫抑制状态有关。治疗方面，目前尚无针对BKV的特异性抗病毒药物。BKV的激活与免疫抑制状态相关，所以首先应尽可能减轻免疫抑制治疗强度［5］。国外有个案或小规模研究报道，西多福韦及其前体药物brincidofovir、大剂量静脉注射丙种球蛋白对于BKV活化可能有一定疗效［6, 7, 8］。患者目前肿瘤情况暂稳定，故首先暂停化疗以解除免疫抑制状态。肾脏方面暂无透析指征，予慢性肾功能不全非替代治疗。暂停化疗后监测患者肌酐水平仍逐步爬升至312 μmol/L后稳定。
患者暂停化疗仅2个月，再次出现疾病进展，全身CT发现多发肿大淋巴结，长径1~3 cm。2022年12月2日开始维布妥昔单抗（brentuximab vedotin，BV）联合吉西他滨治疗，共完成2个疗程化疗。复查胸腹盆CT：多发肿大淋巴结较前略缩小，最大长径2 cm。2023年2月10日患者突发左眼视力下降，仅存光感，测右眼视力0.3，左眼视力为光感；眼底：左眼玻璃体尘状及颗粒状混浊，眼底模糊，眼底可见大片黄白色病灶及点片状出血（图2）。行左眼前房穿刺：房水二代测序（NGS）检出巨细胞病毒（CMV）DNA 498 243条序列，同时检出血CMV-DNA 5.1×106拷贝/L。诊断CMV视网膜炎，予眼内注射更昔洛韦（每周1次，共4次）及更昔洛韦（静脉给药2周后持续口服）抗病毒治疗。
第二次临床讨论
患者存在免疫抑制基础，眼底病变呈现典型CMV视网膜炎奶酪番茄酱样表现，房水NGS测序检出CMV特异性序列，同时血CMV-DNA阳性，故诊断CMV视网膜炎明确［9］。CMV视网膜炎为免疫抑制状态的机会性感染，常见于获得性免疫缺陷综合征患者。本例患者CMV视网膜炎发生于BV应用之后。Tudesq等［10］于2017年报道了3例应用BV后出现CMV视网膜炎的病例，于2~4个疗程BV治疗后出现，虽抗病毒治疗有效，但2例再次应用BV出现CMV视网膜炎的复发。欧洲临床微生物学和传染病学会发布的共识推荐应用BV治疗的患者加强对CMV视网膜炎监测［11］。针对CMV的抗病毒治疗可选择更昔洛韦、缬更昔洛韦或膦甲酸钠。如患者尚未实现免疫重建或CD4+T淋巴细胞计数仍<100/μl，建议维持抗病毒治疗至免疫缺陷状态得以改善［12］。本例患者诊断后立即给予眼内注射更昔洛韦联合静脉更昔洛韦抗病毒治疗。因患者免疫缺陷状态尚未恢复，故静脉用药后给予口服更昔洛韦维持治疗。预后方面：患者就诊时左眼视网膜、视神经广泛受累，结构破坏严重。即使抗病毒治疗有效，预期视力损伤难以恢复。
患者因淋巴瘤治疗期间突发视力下降，在病因未明确阶段，为鉴别淋巴瘤眼内、中枢神经系统受累，除眼科评估外，同时进行了相对完善的中枢神经系统评估。患者腰椎穿刺脑脊液压力100 mmH2O，脑脊液常规、细胞学、淋巴瘤免疫分型未见异常，脑脊液蛋白0.54 g/L，脑脊液NGS检出JCV 2 236条特异性序列。头常规MRI检查：右枕叶小片稍长T2异常信号，双侧脑室周围白质少许异常信号（图3）。视野检查：左眼视野无法评估，右眼鼻侧局部视野缺损（与右枕叶病变部位功能区相对应）。经神经科讨论，颅内病变考虑为进行性多灶性白质脑病（PML）可能性大。
第三次临床讨论
PML是一种相对罕见的亚急性中枢神经系统脱髓鞘疾病，常发生于免疫系统受损患者，由JCV激活感染少突胶质细胞致病。PML的诊断包括以下两种途径：（1）脑组织活检发现典型组织病理学表现，并检测到JCV的特异性DNA或蛋白；（2）通过临床表现、典型影像学、脑脊液PCR检出JCV综合诊断［13］。本例患者影像表现为枕叶近皮层T2/Flair信号，虽无神经系统主诉，但视野检查发现右眼鼻侧视野缺损，与患者影像学枕叶病灶相对应，脑脊液检出JCV特异性序列。综上，该患者诊断PML可能性大。在患者既往淋巴瘤的治疗药物中，利妥昔单抗、BV曾报道PML的不良反应。2009年美国药品不良事件研究小组报道了57例利妥昔单抗相关PML的病例，其中52例为淋巴增殖性疾病，余为自身免疫性疾病，中位发生时间为末次利妥昔单抗用药后5.5个月［14］。2014年美国南方药品不良反应网络报道了5例BV应用相关PML的病例，其中3例为霍奇金淋巴瘤，2例为皮肤T细胞淋巴瘤，中位发生时间为用药3个疗程后［15］。本例患者PML的发病与利妥昔单抗的长程应用及与BV的联合应用可能存在一定关联。PML的治疗方面：目前尚无针对JCV的特异性抗病毒治疗药物，病毒清除主要依靠自身免疫重建［16］。2019年发表于《新英格兰医学杂志》的研究利用帕博丽珠单抗的免疫激活作用治疗PML，约50%患者能够实现病情稳定或临床获益［17］；此外，2021年Cortese等［18］的研究应用免疫过继疗法，给PML患者输注JCV/BKV特异性异体T细胞进行免疫重建，12例患者中7例临床获益。PML虽罕见，但具有极高的病死率，既往报道中利妥昔单抗相关PML的死亡率高达89%~100%，发病后的中位生存时间仅为2个月［19］。
本例患者PML的临床症状不显著，予暂停化疗并严密监测神经系统症状。暂停抗肿瘤治疗5个月后随访，患者无发热、盗汗等不适，淋巴结查体同前，左眼视力无明显恢复，无新发神经系统症状。复查血肌酐331 μmol/L、乳酸脱氢酶303 U/L，血EBV-DNA、CMV-DNA、BKV-DNA、JCV-DNA均低于检测下限，尿BKV由>5×1010降至8×103拷贝/ml。眼底检查示左眼视网膜病变及玻璃体混浊较前略好转。复查头MRI右枕叶病灶大致同前（图3）。
综上所述，纵观患者诊治全过程，患者通过多种抗肿瘤治疗，维持相对稳定的带瘤生存状态长达6年，超越AITL患者的平均生存。同时，抗肿瘤治疗的不良反应也相对突出。肿瘤治疗期间出现CMV、JCV和BKV再激活并造成靶脏器损伤，以上3种病毒再激活的原因均与免疫抑制状态相关。本例患者的诊治过程提示临床医师，在抗肿瘤治疗的同时，需密切关注患者的免疫状态及感染相关不良反应，尤其是联合应用多种影响淋巴细胞数量或功能的单抗类药物，需充分权衡风险和获益。
引用：魏冲, 庄喆, 李云龙, 等. 第504例——多发淋巴结肿大、肾功能不全、失明、脑白质病变[J]. 中华内科杂志, 2024, 63(3): 316-320.
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