缺血性脑卒中后恶性脑水肿的研究进展
引用: 程丽萍, 王瀚, 高宗恩, 等. 缺血性脑卒中后恶性脑水肿的研究进展 [J] . 中华神经医学杂志, 2020, 19(7) : 741-745.
恶性脑水肿是缺血性脑卒中后早期死亡及致残的主要原因，在缺血性脑卒中患者中发生率为10%~78%。其特征为伴有严重脑水肿的恶性病程，可导致脑疝发生引起死亡或严重神经系统功能障碍。恶性脑水肿的死亡率高达80%，最常见于恶性脑水肿形成后的小脑幕切迹疝[1,2]。早期去骨瓣减压术是降低死亡率的有效治疗方法[3,4]。目前尚未发现用于治疗恶性脑水肿的新型治疗方案，且治疗主要集中在水肿形成后的对症治疗，而不是防治恶性脑水肿发生。因此，恶性脑水肿的预测和治疗是目前的研究重点。本综述归纳总结了缺血性脑卒中后恶性脑水肿的形成机制、预测因素和治疗方法。
一、恶性脑水肿的形成机制
恶性脑水肿形成是一个复杂的动态过程。缺血性损伤导致Na+-K+-ATP酶停止，Na+不能移出细胞，细胞内Na+在神经元和神经胶质细胞中积累，细胞内外离子梯度逐渐丧失，从而导致细胞去极化、细胞内渗透压增加和细胞肿胀，形成典型的"细胞毒性水肿"。水的表观弥散系数(ADC)降低反映了流体运动的减少，也是DWI中信号强度增加的原因。离子和水进入细胞的运动导致其从细胞外液中耗竭，而净水量不变，如果仍然有一些剩余的血流，则会从血液中吸收水分，从而导致组织净水量增加[5]。血管闭塞后，净水量增加在局部缺血后的几分钟内开始，并导致脑容量逐渐增加。
细胞毒性水肿在血浆和脑组织间液之间跨血脑屏障建立新的Na+浓度梯度是水肿液通过毛细血管运动的驱动力。在脑缺血过程中上调的介质，如凝血酶、血管内皮生长因子(VEGF)、一氧化氮合酶(NOS)等会破坏血脑屏障的完整性。4~6 h后，血清蛋白开始从血浆渗漏到脑组织中，发生血管源性水肿，进一步增加了组织的净水量[6,7]。血管源性水肿在局部缺血发生后的一到数天达到最高峰，可导致脑组织净水量增加1倍以上。与早期的细胞毒性水肿不同，血管源性水肿是等渗的，主要在组织间液中积聚。缺血性脑卒中后进行性脑水肿在周围组织结构上施加机械压力，由于该过程发生在固定体积的颅腔内，故可引起颅内压(ICP)增高、脑血流减少，导致自动调节失控和局部缺血加重；而ICP升高可导致组织移位或中线移位，甚至脑疝形成，最终导致脑干功能障碍[5]。
二、恶性脑水肿的预测因素
(一)美国国立卫生研究院卒中量表评分
入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分是急性缺血性脑卒中患者预后的最重要预测指标。TOAST试验报告显示，NIHSS评分≥16分与严重残疾或高死亡风险相关。Mass等[8]报道，通过CTA影像诊断为近端动脉闭塞的患者，NIHSS评分的中位数在统计学上较高(如大脑中动脉M1段闭塞的患者NIHSS评分的中位数为14分)，且NIHSS评分与前循环脑卒中的血管闭塞显著相关。这些结果说明NIHSS评分是恶性脑水肿的重要预测因素。有研究提出NIHSS评分≥18与恶性脑水肿密切相关[9]。Thomalla等[10]研究发现NIHSS评分≥18分的敏感性和特异性中等，阴性预测值也很高。Heiss[5]也证实，NIHSS评分与恶性脑水肿风险独立相关。
(二)梗死体积
CT是急性缺血性脑卒中的首选检查，在缺血发生的几小时内，灰质密度降低，皮质上灰白质分界、基底神经节和岛叶分界消失。随着水肿的进展，白质中的脑沟消失，脑组织密度进一步降低，超出大脑中动脉供血范围的50%时可预测恶性脑水肿，敏感性约为61%，特异性约为94%[11,12]。梗死体积>220 mL、中线移位>3.9 mm可预示严重脑水肿和脑疝形成[13]。在CT灌注成像中，早期出现大脑中动脉供血区域2/3以上灌注缺损预示恶性脑水肿发生，具有高敏感性(92%)和特异性(94%)，同时涉及其他血管供血区域缺血性改变将增加恶性脑水肿风险[14]。
DWI在早期发现脑缺血性改变方面比CT更为灵敏。DWI像梗死体积>145 mL可预测恶性脑水肿，敏感性为100%，特异性为94%，而皮层梗死体积的确定取决于用于评估DWI的ADC降低阈值：与对侧健康组织相比，采用80%的ADC截止值，在症状发作后6 h内，皮层梗死体积>82 mL可预测恶性脑水肿，具有高特异性(98%)但敏感性低(52%)[15]。24 h后的随访检查可将敏感性提高到79%，而特异性阳性预测值和阴性预测值保持不变[16]。增加对脑萎缩的评估可以进一步增加DWI病变大小的阳性预测价值[17]。
(三)血流重建
部分研究评估了静脉溶栓(IVT)后患者恶性脑水肿的发生率。Strbian等[18]报道，恶性脑水肿占溶栓治疗后缺血性脑卒中患者的28%。对IVT后的大量患者进行的研究表明，有22.7%(9579/42187)的患者出现了恶性脑水肿[19]。在荷兰急性缺血性脑卒中的多中心随机临床试验(MR CLEAN)中，IVT组患者中线移位率接近50%[20]。然而，机械取栓后患者发生恶性脑水肿的数据有限。Davoli等[21]报道，在接受机械取栓的前循环大血管闭塞脑卒中患者中，有35.7%的患者发生了恶性脑水肿。Kimberly等[20]指出，机械取栓组中约44%的患者出现中线移位。持续的大血管闭塞与发生恶性脑水肿的高风险有关，因此，早期恢复缺血组织的血流可能会阻止恶性脑水肿的发生。然而，一些研究表明，血运重建可能导致继发性再灌注脑水肿[22]。与这些研究相反，有研究发现恶性脑水肿患者的再通率显著较低，这意味着成功的血管再通可能会缓解恶性脑水肿的发展[20,23]。Kimberly等[20]发现成功的血管再通与中线移位发生率减少有关。此外，包括38个研究(3278例患者)的大型系统评价表明，成功的再通可降低恶性脑水肿的风险[1]。血流重建的益处可能与改善缺血半暗带的脑组织灌注、减少水肿相关性脑损伤有关。
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(四)Alberta卒中操作早期急性卒中分级CT评分
Alberta卒中操作项目早期CT(ASPECT)评分最初用于半定量评估CT图像上的梗死程度，可用于评估大脑中动脉区域内缺血性改变的程度。ASPECT评分与NIHSS评分、脑梗死的严重程度以及功能预后成反比。许多研究证实ASPECTS≤7分患者预后不良，敏感性为50%，特异性为86%[24]。ASPECT评分<7分患者倾向于发生恶性脑水肿。Na等人研究发现CT密度减低和局灶性肿胀不能准确预测最终梗死的程度。而Butcher等[9]报道称，局灶性肿胀区域较正常区域具有相似的脑血流量，并且脑血容量有所增加，梗死仅发生在局灶性肿胀区域的32%，但发生在所有低衰减区域，因此ASPECTS可能会高估恶性脑水肿的发病率。
(五)侧支循环评分
侧支循环评分是评估CTA上软脑膜侧支循环的有效工具[9]。ESCAPE研究使用该评分对造影剂流经脑血管过程中的3个时相进行侧支水平的综合评分[25]。有研究发现，侧支循环评分<2分可以强烈预测恶性脑水肿。良好侧支循环的存在可维持脑组织对动脉闭塞的耐受程度，使部分缺血的脑组织得到灌注。低侧支循环评分(0和1)表示较差的软脑膜侧支循环，脑组织可能会因持续缺血性损伤而加重梗死[26]。
(六)一般因素
在与基本特征相关的恶性脑水肿预测因素中，男性和高龄显著降低了恶性脑水肿的发生风险。此外，平均动脉压、平均舒张压、入院时的体温和前24 h的最高体温与恶性脑水肿具有相关性。大量研究表明，老年患者的恶性脑水肿风险降低是因为脑萎缩可以使大脑中有更多空间容纳脑水肿。年龄较大的患者也可能具有较弱的神经免疫反应，从而减少病灶周围水肿[26]。脑卒中的性别差异已得到充分证明，已确认了某些细胞机制的性别差异，例如神经元细胞死亡信号传导、免疫反应和炎症，这可以解释女性卒中患者中恶性脑水肿的发生率更高[27,28,29]。多项研究已证实低温对减轻颅内压和脑水肿的神经保护作用[30]。尽管对急性脑梗死的抗高血压治疗仍存在争议，但研究发现，入院时的平均动脉血压与恶性脑水肿显著相关。脑缺血早期的血压升高可能是颅内压升高引起的。同时，高血压会破坏血脑屏障并加重脑水肿，进一步增加颅内压并产生恶性循环。早期降压治疗作为预防恶性脑水肿的潜在治疗方法的作用还需要进一步研究。此外，研究发现房颤、高血压、糖尿病、脑卒中和吸烟史与恶性脑水肿相关。特别是高血压病史和糖尿病病史显著增加了恶性脑水肿的发生风险，这可能是由于破坏了血脑屏障所致。房颤患者发生恶性脑水肿的可能性更高，这可能与房颤引起近端血管阻塞的风险较高以及出血性转化(HT)的发生率较高有关[31]。然而，脑卒中病史降低了发生恶性脑水肿的风险，这可能归因于与新发脑梗死的患者相比，这些患者的脑萎缩更为严重[32]。研究发现，有吸烟史的患者发生恶性脑水肿的风险较低。尽管吸烟的保护机制尚不清楚，但尼古丁(香烟的主要成分之一)可能对缺血性损伤具有神经保护作用。据报道，内源性大麻素系统的激活可能在尼古丁的神经保护作用中起重要作用[33]。尼古丁增加了内源性大麻素的释放，导致体温过低，从而抑制了炎症反应并减轻了脑水肿[34]。通过分析临床症状与恶性脑水肿之间的关联发现，意识障碍、瞳孔散大、凝视麻痹和呕吐与恶性脑水肿密切相关。但是，由于这些临床症状通常发生在恶性脑水肿中而不是在恶性脑水肿之前，因此限制了其在临床中的预测作用[31]。
三、恶性脑水肿的治疗
(一)去骨瓣减压术
去骨瓣减压术是目前治疗恶性脑水肿的有效方法。几项临床对照试验已证实去骨瓣减压术的有效性，可显著降低死亡率[35]。缺血性脑卒中后恶性脑水肿会引起ICP升高，从而导致脑疝以及其他脑组织的进一步缺血性损害。去骨瓣减压术手术切除了一部分颅骨，使水肿的脑组织向外膨出，从而解除或部分解除脑组织对脑干的压迫及脑组织本身的损伤。小脑卒中后枕下减压对神经功能恶化患者的益处已得到充分证实。一项前瞻性研究对40%的大面积小脑梗死患者进行了开颅手术减压，17%的患者行脑室引流术，所有患者中74%的患者存活，改良Rankin量表评分为0或1分[36]。
DECIMAL、DESTINY和HAMLET试验是恶性脑水肿后手术减压的随机对照研究，自2007年发表汇总分析以来，用于大面积半球梗死的去骨瓣减压术已变得越来越普遍。研究结果表明，去骨瓣减压术后死亡率下降，保守治疗和手术后12个月的死亡率分别为77%和22%。最近一项针对60~82岁患者的试验显示，去骨瓣减压术后患者的存活率有所提高，但存活患者大多遗留严重残疾[37]。不过，由于水肿进展和手术相关并发症的不确定性，在神经系统恶化开始之前的早期去骨瓣减压术仍不常见。
(二)渗透剂
减轻ICP升高的最常见的非手术方式之一是渗透疗法，甘露醇和高渗盐水是最常用于降低ICP的2种渗透剂[38]。有研究表明，高渗盐水降低了ICP并增加了脑血流量[39]，但在其他一些研究中却没有得出该结论[40]，而且关于其对缺血性脑卒中患者预后的影响数据非常有限。甘露醇的临床应用更加常见，用于治疗急性缺血性脑卒中患者的脑水肿[38]。甘露醇可降低脑卒中患者的ICP，其作用机制是在脑血管和脑实质之间产生渗透梯度，导致脑组织脱水和萎缩。然而，形成这种梯度需要完整的血脑屏障。据报道甘露醇治疗期间脑组织脱水仅发生在健康的脑实质中，而梗死区域脑组织体积却没有变化，这可能导致脑组织进一步移位，增加脑疝发生的风险[41]。然而，一项小样本研究(n=7)报道，在大脑中动脉供血区域梗死患者中，应用甘露醇后中线组织移位没有变化[42]。此外，反复应用甘露醇可能会导致渗透性物质通过破裂的血脑屏障进入脑组织，从而导致渗透梯度逆转和水肿恶化[41]。甘露醇可能还发挥血管收缩作用，这在急性缺血性脑卒中患者中也可能有害。也有人提出甘露醇可能促进细胞凋亡、炎症反应并诱导氧化应激。总而言之，渗透疗法的作用机制及其对恶性脑水肿的治疗效果尚有争议。
(三)一般措施
气道、呼吸和循环的评估和管理是治疗恶性脑水肿患者的关键因素。对于昏迷和颅内高压患者应考虑早期气管插管(RSI)。头部抬高30°可降低ICP，头部应保持在中线位置，避免颈部扭转受压，以改善静脉回流。治疗颅内高压的其他一般措施包括避免缺氧、高碳酸血症和低渗透压，控制感染和高血糖以及预防癫痫发作等[43]。目前不推荐使用皮质类固醇激素治疗恶性脑水肿，研究证明未发现其对生存有益或功能改善的证据[44]。巴比妥昏迷疗法常用于难治性颅内高压患者，巴比妥类药物可通过降低代谢率有效降低ICP，并可作为自由基清除剂，具有神经保护作用。然而，在半球性大面积卒中中，巴比妥昏迷疗法降低ICP并未显示改善预后，目前不推荐将巴比妥类药物用于缺血性脑水肿的治疗[45]。格列本脲是SUR1/TRPM4通道上磺基脲受体1(Sur1)的选择性抑制剂，通过抑制MMP-9的活化减少水肿形成。越来越多的临床试验证据支持格列本脲对SUR1-TRPM4的阻断可能对脑卒中患者有益，特别是大面积脑梗死患者。
四、总结与展望
尽管目前临床上有多种治疗策略，如ICP监测、渗透性利尿剂、减压手术等，但缺血性脑卒中所致恶性脑水肿仍具有高致残率和高死亡率，更深入地研究恶性脑水肿的病理生理机制对于研发新的预防、治疗药物及方法至关重要。减压手术可有效减少恶性脑水肿患者的死亡率，然而存活的患者大多遗留重残，严重影响生存质量，作为恶性脑水肿治疗的补救措施，其机制并非从根源上遏制恶性水肿的发生及发展。因此进一步明确缺血性脑卒中后恶性脑水肿的发生机制，早期减少恶性脑水肿发生率的同时寻找恶性脑水肿新的治疗思路和策略将是今后的研究方向和目标。
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