急性冠状动脉综合征抗栓治疗合并出血防治多学科专家共识
急性冠状动脉综合征抗栓治疗合并出血防治多学科专家共识
前言
抗栓治疗已成为急性冠状动脉综合征(ACS)药物治疗的基石，对于ACS及其接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者，双联抗血小板治疗(DAPT，阿司匹林联合P2Y12受体抑制剂)能够显著降低早期和长期不良心血管事件的发生率。同时，ACS急性期和PCI术中应用抗凝药物能进一步减少血栓性事件的发生[1,2,3,4,5]。然而，与抗栓治疗相关的各种出血并发症也日渐增加。
抗栓治疗合并出血既增加死亡等不良事件风险，又因涉及多学科且缺乏明确指南或共识而使临床医生面临艰难抉择，亟需整合多学科意见形成共识，以利指导临床实践。基于以上背景，中国医师协会心血管内科医师分会及其血栓防治专业委员会联合中华医学会消化内镜学分会及北京神经内科学会等学术团体，组织心血管内科、消化内科、神经内科、神经外科、呼吸科、泌尿科、血液科、腹部外科、血管外科、妇产科、眼科、耳鼻喉科等10余个学科知名专家共同讨论制定本共识，旨在通过多学科协作，制定针对此类患者的最佳处理策略，以指导临床实践。
书籍广告
出血的定义与分级
有关出血的定义或分级存在诸多标准，如TIMI(Thrombolysis In Myocardial Infarction)分级、GUSTO(Global Utilization of Streptokinase and TPA for Occluded Arteries)分级、GRACE(Global Registry of Acute Coronary Events)分级等[6,7,8,9,10,11,12,13]。为进一步规范统一和便于数据比较，2011年出血学术研究会(Bleeding Academic Research Consortium，BARC)制定了统一的出血分类标准，即BARC出血定义[14]。多项研究显示，BARC出血定义对PCI术后1年死亡率的预测价值最高[15,16,17,18]。本共识推荐统一采用BARC标准对ACS抗栓治疗后出血进行分型(表1)。
出血的流行病学
一、ACS的出血发生率
由于采用了不同的出血定义，现有临床研究中ACS的出血发生率差异较大。多项研究显示，ACS的院内30 d大出血发生率为3.0%～8.3%[19,20,21]。国内数据显示，接受直接PCI的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者围术期BARC分型≥3型的出血发生率为6.4%[22]。
二、出血的部位分布
与穿刺部位出血相比，非穿刺部位相关出血所占的比率较高，且以消化道出血为主。NCDR Cath PCI注册研究(National Cardiovascular Data Cath PCI Registry)显示[23]，在PCI术后患者中，穿刺及操作相关的出血占42.1%，非穿刺部位出血占57.9%(其中，消化道出血占16.6%，腹膜后出血占13.3%，泌尿生殖道出血占5.0%，其他出血占23.0%)。
近年来，随着经桡动脉径路操作的广泛应用、血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa抑制剂(GPI)的限制性应用以及比伐芦定用于临床，穿刺部位出血的发生率逐年下降[24,25]；而非穿刺部位出血发生率并无明显变化，在STEMI患者中甚至还有升高的趋势[25]。
三、出血对预后的影响
多项研究显示，PCI术后大出血可增高短期与长期死亡率[26]。一项纳入240万例患者的荟萃分析显示，非穿刺部位和穿刺部位出血分别使围术期死亡风险增加4.0倍和1.7倍。其中，胃肠道出血、腹膜后出血和颅内出血分别使死亡风险增加3倍、6倍和23倍[27]。目前认为，大出血增加死亡率的机制主要包括低血压休克、贫血及输血导致的炎症反应、因出血停用抗血小板药物导致的支架内血栓形成等[28](图1)。
抗栓药物导致出血的机制
抗栓药物包括抗血小板药物和抗凝药物两大类。前者包括阿司匹林、西洛他唑、氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷、替罗非班、依替巴肽等；后者包括普通肝素(UFH)、低分子量肝素(LMWH)、磺达肝癸钠、比伐芦定、达比加群、华法林等。
抗栓药物导致出血的机制较为复杂，主要与其抑制血栓形成的作用有关。在抗栓药物导致的出血中，以消化道出血最为常见。尽管颅内出血的发生率相对较低，但其致死率与致残率极高。因此，本共识主要围绕上述两类出血探讨其发生机制。
一、抗栓药物导致消化道出血的机制
阿司匹林可通过全身作用和局部作用引起胃肠道黏膜损伤，氯吡格雷虽不直接损伤胃肠道黏膜，但可影响胃肠道黏膜损伤的愈合[29,30,31,32]，两者导致出血的机制分别见图2，图3所示。GPI阻断血小板聚集的终末途径，通过强效抑制血小板聚集而导致出血。新型抗凝药物(达比加群、利伐沙班、阿哌沙班等)所致出血往往与用药剂量过大、患者高龄、心力衰竭、既往有消化道出血病史等相关。
二、抗栓药物导致颅内出血的机制
颅内出血可危及生命，是抗栓治疗的严重并发症之一。除抗栓药物自身的作用外，颅内出血往往与合并高血压、脑淀粉样血管病、脑血管畸形等机体自身因素相关。研究显示，大约2/3冠心病患者合并有高血压，长期血压控制不佳可导致脑小血管玻璃样变及微小动脉瘤形成。其次，脑淀粉样血管病是老年人自发性出血的主要原因，由于血管壁淀粉样物质沉积导致血管完整性破坏，这部分人群接受抗栓治疗易发生颅内出血[33,34,35,36,37]。此外，肝肾功能不全、凝血功能受损、心力衰竭等均为抗栓治疗后颅内出血的独立预测因素。
抗栓治疗的出血风险评估与预防
一、出血风险评估
(一)出血的预测因素
抗栓治疗后出血的预测因素包括：(1)患者因素，如高龄、女性、低体重、慢性肾脏病、贫血、心力衰竭、高血压、糖尿病、原有血管疾病、血小板减少症、既往出血病史、抗血小板药物高反应性等；(2)药物因素，如抗栓药物的种类、剂量、时程、联合用药的数量以及交叉重叠使用等；(3)介入操作与器械因素，如血管径路、血管鞘外径、血管鞘置入时间以及是否应用血管缝合器等。由于出血往往是多种因素共同作用的结果，单一因素预测出血的能力有限，因而通常采用综合因素评分的方法进行风险评估[23]。
(二)出血的风险评分
在已发表的ACS患者出血风险预测模型中，以CRUSADE(Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA guidelines)评分的预测价值最高。因此，本共识推荐所有ACS患者在PCI术前常规采用CRUSADE评分预测出血风险(表2)。
根据评分将出血风险分为很低危(≤20分)、低危(21～30分)、中危(31～40分)、高危(41～50分)和很高危(>50分)，其相应的院内出血风险分别为3.1%、4.5%、8.6%、11.9%和19.5%[38]。
二、出血的预防策略
(一)合理选择和使用抗栓药物
1．阿司匹林：
所有无禁忌证的ACS患者发病后应立即口服水溶性阿司匹林或嚼服阿司匹林肠溶片300 mg，继以100 mg/d长期维持。长期服用宜选择肠溶制剂，不宜掰开或咬碎服用，不建议餐后服用(多建议临睡前服用)，以降低胃肠道损伤风险。
2．P2Y12受体抑制剂：
所有ACS患者建议在阿司匹林基础上联合使用一种P2Y12受体抑制剂。所有无禁忌证的非ST段抬高急性冠状动脉综合征(NSTE-ACS)患者，无论接受早期侵入策略还是药物保守治疗策略，均应给予P2Y12受体抑制剂治疗至少12个月。若出血风险不高(如CRUSADE≤30分)，建议优先选择替格瑞洛负荷量180 mg，维持量90 mg，2次/d；也可选择氯吡格雷负荷量300～600 mg，维持量75 mg/d。接受直接PCI的STEMI患者，建议优先选择负荷量替格瑞洛180 mg，其后给予维持量90 mg，2次/d；或氯吡格雷负荷量300～600 mg，维持量75 mg，1次/d。PCI术后P2Y12受体抑制剂一般建议维持12个月。接受溶栓治疗的STEMI患者，如年龄≤75岁，给予300 mg负荷量氯吡格雷，随后75 mg/d，维持至少14 d～12个月；如年龄>75岁，则不给负荷量，直接给予氯吡格雷75 mg /d，维持14 d～12个月[39]。
3．非口服抗凝药物：
对于NSTE-ACS患者，若出血风险较高(如CRUSADE≥31分)，PCI术前建议选用磺达肝癸钠(2.5 mg皮下注射，1次/d)[40]。对于拟行PCI且出血风险为中、高危的患者(如CRUSADE评分≥31分)，PCI术中抗凝建议选用比伐芦定(静脉推注0.75 mg/kg，继而1.75 mg·kg－1·h－1静脉滴注，并以此剂量维持至PCI后3～4 h)[21,41,42,43]。对于拟行PCI的患者，若存在肝素诱导的血小板减少症(HIT)，PCI术中推荐使用比伐芦定，且术后强调高剂量维持应用；若存在高出血风险(如CRUSADE≥41分)，PCI术中亦推荐使用比伐芦定，但术后不强调高剂量维持应用。出血风险低(如CRUSADE≤30分)且无HIT的患者，可使用UFH(70～100 U/kg)，尽量不与GPI联合使用，以降低出血发生风险。无论选择UFH还是比伐芦定抗凝，建议监测凝血酶原激活时间(ACT)，其有效安全范围为225～350 s。应用比伐芦定的患者如术中ACT高于350 s，应停止或减量泵入，并于5～10 min后再次测定ACT，待ACT恢复至正常范围后可继续使用。
4．DAPT时程：
基于近期研究结果和国外指南建议，建议对长期使用DAPT的患者进行DAPT风险评分，以评估1年后继续使用的风险与获益[39,44]。增高DAPT评分的因素包括糖尿病、当前吸烟、PCI或心肌梗死病史、充血性心力衰竭或左心室射血分数<30%、心肌梗死入院、静脉桥血管PCI和支架直径<3 mm，降低DAPT评分的因素包括高龄。DAPT评分≥2分的患者延长使用的净获益更大，而评分<2分的患者延长非但不减少缺血事件，还可增加出血风险，因而不建议继续使用。
5．抗栓药物联合使用原则：
多项研究显示，常规上游(如急救车和急诊室)使用GPI增加出血风险，不宜推荐。高危患者(如血清肌钙蛋白阳性)、造影提示血栓负荷较重或未给予适当负荷量P2Y12受体抑制剂的患者可考虑静脉使用GPI。如需联用GPI，PCI术中使用UFH的剂量应调整为50～70 U/kg。此外，SYNERGY(Superior Yield of the New Strategy of Enoxaparin, Revascularization and Glycoprotein Ⅱb/Ⅲa Inhibitors)研究[45]发现，在PCI围术期交叉使用UFH和LMWH能增加出血风险，应尽量避免。
(二)优化介入操作减少血管径路相关出血
在介入过程中，应强调规范操作，尽量避免发生与穿刺、推送导管或导丝等相关的出血。RIVAL(RadIal Vs femorAL access for coronary intervention)研究[46]和MATRIX(Minimizing Adverse haemorrhagic events by TRansradial access site and systemic Implementation of angioX)研究[47]结果均表明，与股动脉径路相比，采用桡动脉径路可显著降低PCI术后出血和血管并发症的发生率。因此，建议尽量优先选择桡动脉径路以减少穿刺部位出血[48]。
(三)使用口服抗凝剂的患者减少联合用药
对于合并心房颤动(房颤)等长期使用口服抗凝剂(OAC)的ACS患者，尽管阿司匹林、氯吡格雷与OAC的三联抗栓治疗能减少缺血事件发生率，但其出血发生率显著高于标准DAPT(即阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d选择其一与OAC联合使用)。
合并房颤的ACS患者PCI术后建议采用HAS-BLED(Hypertension, Abnormal renal and liver function, Stroke, Bleeding history or predisposition, Labile INR, Elderly, Drugs and alcohol)评分法评估出血风险，对于出血低中危(0～2分)的患者，无论置入裸金属支架(BMS)还是药物洗脱支架(DES)，均建议PCI术后三联抗栓药物(OAC＋标准DAPT)应用6个月，6～12个月期间改为OAC＋单一抗血小板治疗药物；对于出血高危(≥3分)的患者，建议PCI术后口服三联抗栓药物1个月，然后OAC＋阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d长期治疗，维持治疗时间应根据临床具体情况而定。
(四)应用质子泵抑制剂(PPI)预防消化道出血
使用PPI可减轻消化道损伤并预防出血。胃肠出血风险较高者应使用PPI：(1)胃肠道溃疡或出血病史；(2)长期使用非甾体类消炎药(NSAIDs)或泼尼松；(3)具有下列两项或更多危险因素：年龄≥65岁、消化不良、胃食管反流病、幽门螺杆菌(Hp)感染或长期饮酒。建议在DAPT基础上合用PPI(3～6个月)，6个月后可考虑继续或间断服用[49]。
研究显示，部分PPI可通过细胞色素P450 2C19(CYP2C19)竞争抑制氯吡格雷的抗血小板作用，但其对临床事件的影响尚无定论。对于服用氯吡格雷的患者，仍建议尽可能选择泮托拉唑、雷贝拉唑等影响较小的药物。此外，Hp感染是消化道出血的独立危险因素，建议在长期抗血小板治疗前检测Hp，必要时给予Hp根治治疗。
(五)特殊人群抗栓药物和剂量的调整
1．高龄：
高龄(≥75岁)患者由于全身器官退化、合并症多发、药代动力学改变、对药物敏感性增加，常同时存在缺血和出血双重高危因素，药物治疗的剂量与时间窗口均较窄。
高龄患者使用阿司匹林和P2Y12抑制剂的维持治疗剂量无需调整。接受静脉溶栓的STEMI高龄患者，P2Y12抑制剂建议选择氯吡格雷，且不使用负荷量，高龄患者应根据肾功能调整依诺肝素的剂量和皮下注射间隔时间，或用出血风险较低的磺达肝癸钠替代。高出血风险的高龄患者术中抗凝可采用比伐芦定。需长期服用OAC的高龄患者，为降低出血风险，华法林治疗的目标国际标准比比值(INR)应在1.8～2.5。调整维持剂量时，应加大INR的监测频率，INR范围应随年龄增加而适当降低。
2．低体重：
低体重(<60 kg)往往与高龄、女性、肾功能不全等因素并存。研究表明，根据体重调整UFH剂量，其抗凝效果明显优于使用固定剂量[50]。低体重是应用依诺肝素抗凝出血的独立危险因素，即使是根据体重调整依诺肝素的用量，低体重的患者出血发生率依然较高[50]。
3．肾功能不全：
肾功能不全是ACS患者出血事件的独立危险因素。建议术前常规应用估算的肾小球滤过率(eGFR)评价患者的肾功能，尤其高龄、女性、低体重或血清肌酐升高的患者(表3)[1]。
肾功能不全患者华法林在肝脏的代谢延迟，需要密切监测INR，酌情调整剂量。对于正在接受血液透析的患者应用华法林要谨慎，以维持INR于1.5～2.5为宜[51]。对于维持性血液透析的患者，需要权衡使用抗栓药物的利弊，必要时使用单一抗栓药物。但在血液净化时需要根据活化部分凝血活酶时间(APTT)或ACT或抗Ⅹa因子活性来调整抗凝药物的剂量。
4．脑血管病：
ACS合并缺血性卒中/短暂性脑缺血发作(TIA)的患者同时为缺血与出血事件高危人群。一项纳入4 460例合并卒中/TIA的冠心病患者的注册研究结果显示，合并卒中/TIA史的冠心病患者4年再发非致命性缺血性卒中风险增加近3倍，再发出血性卒中风险增加1倍[52] 。因此，此类患者使用抗栓药物需要格外谨慎，治疗前应全面评估获益与风险。
缺血性卒中的急性期及二级预防的研究均显示，抗血小板治疗有较好的安全性，使用DAPT甚至还有获益[53]。因此，ACS合并缺血性卒中/TIA的患者建议抗血小板治疗。对于急性缺血性卒中合并房颤、合并颅内静脉系统血栓以及防治深静脉血栓的患者，可考虑抗凝治疗。合并TIA的ACS患者使用P2Y12受体抑制剂建议优选替格瑞洛，卒中发生1年内的患者建议优选氯吡格雷，卒中发生超过1年者仍建议优选替格瑞洛[54] 。
既往有脑出血病史的ACS患者，抗血小板或抗凝治疗是否会增加再次脑出血风险尚不明确。鉴于PLATO(PLATelet inhibition and patient Outcomes)研究排除了6个月内有脑出血及其他严重出血的患者，有脑出血史者不建议选用替格瑞洛[55]。一般认为，脑出血病史时间越长，抗栓治疗可能越安全。建议临床上结合ACS的危险分层、缺血与出血风险以及脑血管病史的类型与时间等因素，由心血管内科与神经内科医生联合评估此类患者抗栓治疗的必要性，并制定合理的用药方案。
5．血液系统疾病：
据统计，在接受PCI的冠心病患者中约有6%合并血小板减少(<100×109/L)，其出血事件发生率也明显增高。研究表明，基线血小板数量减少是住院病死率增高的独立危险因素[56] 。通常认为，平均血小板计数<50×109/L是应用抗血小板药物和抗凝治疗的临界点，但并不建议以单一的血小板计数判断能否接受抗栓治疗，而应综合判断患者的临床状况、血栓形成及出血风险等。如治疗前血小板减少至(30～40)×109/L，应尽量选择对血小板影响较小的药物，如PCI术前抗凝可选用磺达肝癸钠，术中抗凝可选择比伐芦定。
在抗栓治疗过程中，若出现血小板减少至<100×109/L(或者较血小板计数基础值相对下降>50%)，可酌情全部或依次停用可能导致血小板减少的抗栓药物[57]。对于血小板计数升高的患者，往往出血风险与缺血风险并存，建议在密切监测血小板功能的基础上，适当增加DAPT强度，并探寻原发疾病，进行针对性治疗[58]。
抗栓治疗合并出血后的综合评估与对策
一、一般原则
对于抗栓治疗合并出血的ACS患者，如何做到迅速控制出血并兼顾缺血风险是临床医生经常面临的两难境地。如前所述，ACS合并大出血本身增加死亡风险，而发生出血后停用抗栓药物可能导致缺血事件，后者亦增加死亡风险。因此，一旦发生出血应进行综合评估并权衡利弊，制定个体化的临床方案。
(一)出血相关评估
依据出血程度(BARC出血分型)、部位、原因及止血方法对出血患者进行评估并采取不同的干预措施(表4)。
(二)缺血相关评估
与缺血事件相关的因素较多，临床医生需结合临床特征、病变特征、介入操作及器械特征、术中并发症、PCI时间以及血小板功能等综合评估(表5)。
(三)临床决策路径
对于ACS抗栓治疗合并出血的患者，应尽快完成出血与缺血双评估，在选择合理止血方案的基础上，决定后续抗栓治疗策略。在出血的评估与处理、缺血风险的评估和抗栓策略调整等过程中，心血管内科医师必须与相关学科密切协作，在整合多学科意见的基础上做出最佳临床决策(图4)。
(四)输血有关问题
严重出血可导致循环衰竭乃至死亡，但输血本身也可导致或加重炎症反应，输血适应证把握不当可能增高病死率。一般建议，血红蛋白低于70 g/L时应考虑输血，但仅建议将血红蛋白升至70～90 g/L。有研究显示，通过输血将血红蛋白升至90～110 g/L反而升高病死率。因而，只要患者生命体征平稳，临床上不建议过多输血。
二、消化道出血
(一)上消化道出血
成人上消化道出血(UGIB)的病死率为2.5%～10.0%，尽管内镜和抗酸药物已得到广泛应用，再出血率仍高达13%。
1．风险评估：
主要依据临床症状、实验室检查及内镜检查行风险评估，内容包括(1)临床评估：结合症状与体征评估血流动力学是否稳定，是否需要给予液体复苏治疗。(2)实验室评估：红细胞压积<25%或者血红蛋白<80 g/L伴心率加快、鼻胃管抽出红色血液提示为严重上消化道出血；对于血尿素氮(BUN)<6.5 mmol/L(18.2 mg/dl)，血红蛋白≥130 g/L(男性)或≥120 g/L(女性)，收缩压≥110 mmHg，脉搏<100次/min，且无黑便、心功能不全、晕厥和肝脏疾病者为低危患者，可暂不进行干预[31]。(3)危险评分：建议对所有急性上消化道出血患者进行Blatchford评分，以便在内镜检查前预判哪些患者需要接受输血、内镜检查或手术等干预措施，其取值范围为0～23分。内镜检查后还可以结合患者年龄、休克状况、伴发病等进行Rockall评分，以评估患者的死亡风险，其取值范围为0～11分，0～2分提示再出血和死亡风险均较低。此外，对消化性溃疡出血患者，还应结合内镜下表现进行Forrest分级，有助于优化止血治疗方案。
2．抗栓治疗策略的调整：
ACS抗栓治疗过程中一旦发生上消化道出血，应综合评估缺血与出血风险[49,59]；小出血(如BARC出血分型<3型)患者，可在充分止血及监测下继续服用抗栓药物；严重出血(如BARC出血分型≥3型)患者，应考虑减少药物种类及剂量。当出血无法控制或可能威胁生命时，应立即停药，并予新鲜血小板输注等治疗[49]；对于血栓事件高风险的患者(如BMS置入≤1个月或DES置入≤3个月)，应积极采用内镜下止血治疗，并尽可能保留DAPT；对于溃疡性出血复发危险较高的患者，不建议使用氯吡格雷替代阿司匹林，而应该给予阿司匹林联合PPI治疗。
满足以下条件考虑出血已经得到控制，5 d后可恢复使用抗血小板药物：(1)血流动力学稳定；(2)不输血情况下，血红蛋白稳定；(3)BUN不继续升高；(4)肠鸣音不活跃；(5)便潜血转阴(非必需条件)。
3．内镜诊断与治疗：
内镜既可明确出血的病因和部位，还能通过其进行止血治疗，是抗栓治疗合并出血处理的重要环节。内镜检查应兼顾缺血、出血及内镜操作的风险[59,60]。一般认为，诊断性的内镜检查较为安全，为出血低风险操作，而内镜下取活检、行息肉切除术、黏膜切除术、内镜黏膜下剥离术等为出血高危操作。
应结合患者病情合理选择内镜检查时机和治疗策略：(1)缺血风险高危者应推迟内镜下检查或治疗，并进行相关风险评估，每24～48小时重新评估1次是否行内镜检查。根据心脑血管疾病与消化道出血的危险程度，优先处理危及生命的病变；(2)对于缺血风险低危、出血风险较高的患者，内镜操作前应至少停用抗血小板药物5 d，抗凝药可根据其半衰期进行调整[59]；(3)合并BARC出血分型≥3型或内镜检查提示为高危(Forrest Ⅰ～Ⅱb)的患者，应在严密监测及生命体征平稳的条件下于24～48 h内行内镜检查(严重出血12 h以内)，以便尽早明确诊断和进行必要的干预[60]；内镜下可单独采用热凝或机械方法或与注射方法联合止血；(4)对喷射状活动性出血、血管裸露、活动性渗血、血凝块附着，应积极实施内镜下止血治疗[60]。完成内镜下止血治疗后建议静脉给予PPI(如泮托拉唑首剂80 mg弹丸注射，其后8 mg/h)静脉注射维持72 h，能减少出血复发或外科手术，降低病死率；(5)对黑色基底、洁净基底的患者，内镜检查后给予常规口服PPI治疗即可[29]。
对于长期使用华法林抗凝的患者，一旦发生出血，应纠正凝血状态，尽快行内镜检查与治疗。研究显示，当INR在1.5～2.5时内镜仍可成功止血，而超过2.7时则内镜止血后再出血发生率仍较高[61]。在纠正凝血作用的同时给予输血，将INR降至2.5以下，从而为内镜止血创造条件。在等待内镜的过程中，可使用促胃肠蠕动剂和PPI。
4．药物治疗：
PPI是预防和治疗抗血小板药物致消化道损伤的首选药物。对于无法或需延迟进行内镜检查的患者，建议立即给予静脉PPI，必要时可联合胃黏膜保护剂治疗。禁用静脉止血剂、抗纤溶剂(如止血敏、止血芳酸等)。
5．再出血的预防与处理：
再出血本身也可导致病死率增高。内镜止血后再发出血的预测因素包括血流动力学不稳定、内镜下活动性出血、溃疡大于2 cm、溃疡位于胃小弯上部或十二指肠后部、血红蛋白低于100 g/L和需要输血等。
再出血的治疗措施包括再行内镜止血、经导管动脉栓塞和外科手术，往往需要多学科联合决策。对于无法控制的出血应考虑靶向或经验性经导管动脉栓塞治疗。内镜和放射介入治疗无效需行手术治疗。
对于长期应用NSAIDs导致的溃疡性出血，应重新评估是否应该继续服用NSAIDs。必须服用时，应尽量服用选择性环氧化酶-2(COX-2)的NSAIDs，尽可能使用最低有效剂量并联用PPI[49,62,63] 。需长期服用抗栓药物且有消化性溃疡病史者，应注意检测并根除Hp。定期复查便潜血及血常规，及早发现出血并发症[49] 。
(二)下消化道出血
1．影像学检查评估：
结肠镜是目前明确急性下消化道出血病因的主要方法，早期检查能提高出血部位的检出率[64] ，但应注意掌握检查时机。在常规内镜检查未明确病因时，可以采用胶囊内镜及小肠镜检查。CT血管造影术(CTA)和放射性核素显像有助于明确出血原因和定位。钡剂灌肠及结肠双重对比造影应在出血停止后进行。
2．抗栓药物的调整：
下消化道出血的基础病因包括小肠血管发育异常、肠道缺血性疾病、炎症性肠病、肠道肿瘤、憩室出血和痔等。对于临床表现隐匿，无特殊不适，BARC出血分型<3型的患者，在严密监测治疗的情况下无需停用抗栓药物。对于BARC出血分型≥3型的患者，应考虑减少抗栓药物种类及剂量乃至暂时停药。对于有血栓高风险的患者，待出血停止后应尽早恢复抗栓治疗，并优先考虑恢复使用P2Y12受体抑制剂。
3．止血治疗方案：
下消化道出血的止血治疗方法包括内镜止血治疗、介入栓塞治疗及外科手术治疗。如果无法经内镜明确出血位置并止血，可选择经导管选择性动脉栓塞治疗，在出血灶注入栓塞剂[65]。外科手术治疗适用于内镜未发现出血部位或无法进行介入栓塞的活动性出血且血流动力学不稳定的患者。术中同时做消化内镜，能够找到小而隐蔽的出血灶，提高检出率[66]。
三、颅内出血
颅内出血是抗栓治疗的严重并发症之一，严重者可致残甚至致命。抗栓治疗前应充分评估脑出血风险，对于既往曾发生脑出血或存在顽固性高血压的ACS患者，应在和患者及家属充分沟通的基础上，谨慎制定抗栓方案，并在治疗过程严密监测血压等。
(一)颅内出血的诊断与评估
一旦发生颅内出血，应尽快联合神经内科、神经外科等评估患者病情严重程度，由心脏科与神经科医生共同制定出血治疗和抗栓治疗方案。
1．临床评估：
首先对患者生命体征(如意识障碍、瞳孔改变、颅神经麻痹症状、局灶性神经功能损害症状、病理征阳性等)进行评估，并借助卒中量表评估病情严重程度、判断患者预后及指导选择治疗措施。常用的量表有格拉斯哥昏迷量表(GCS)、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)及脑出血评分量表[67,68]。
2．影像学评估：
影像学检查是脑出血诊断的重要手段。主要的影像学检查包括CT平扫、MRI、脑血管造影检查等。其中头颅CT检查是诊断早期脑出血的金标准[66,67]。
3．出血量评估：
脑CT平扫是疑似出血患者首选的影像学检查方法，可由神经科及影像科医生结合脑CT平扫判断出血量的大小。CT扫描示血肿灶为高密度影，边界清楚，CT值为75～80 HU；可用简易公式估算血肿的大小[血肿量＝0.5×最大面积长轴(cm)×最大面积短轴(cm)×层面数，扫描层厚1 cm]，但对于不规则血肿病灶，此计算方法则欠准确。
(二)抗血小板药物的管理
有关抗血小板治疗药物能否增加血肿体积、不良结局事件或影响功能恢复存在着较大争议[69,70,71,72,73,74] 。荟萃分析提示，颅内出血患者使用抗血小板药物可导致病死率增高，但并不影响功能恢复[72]，氯吡格雷与阿司匹林联用较单用阿司匹林者血肿体积增大更明显，病死率也更高[75]。输注新鲜血小板获益尚不明确，仅推荐用于血小板数量显著减少的患者[76,77,78]。
若考虑脑出血与抗血小板治疗有关，应权衡出血与缺血风险，并对脑出血进行危险分层，再酌情处理：(1)脑出血量大，导致患者生命体征紊乱或经评估有极大死亡风险；(2)脑出血量较大，引发新的神经功能损伤，并极有可能导致患者残疾；(3)虽然有新发脑出血，但对患者一般情况影响较小；或仅在影像学上发现新发出血，对预后影响不大。对于前两种情况，应立即停用抗血小板药物，以稳定生命体征，降低残疾程度，改善整体预后。对于第3种情况，若为缺血事件高风险患者，可以考虑在停药7～10 d后再考虑恢复抗血小板治疗。也可根据病情适当减少抗血小板药物的种类或剂量，并且严密监测出血。如果脑出血的同时还伴有消化道出血，建议停用阿司匹林。
(三)口服抗凝药物的管理
1．停用抗凝治疗：
在使用口服抗凝药的过程中发生脑出血，并且考虑其出血是由于抗凝药的副作用所致，理论上应该停用抗凝药。但对于房颤且卒中风险高、机械心脏瓣膜置换术后以及静脉血栓栓塞等需长期口服抗凝药的患者，需根据具体情况酌情处理。
2．重新启用抗凝治疗：
使用口服抗凝药物引发颅内出血后何时可以重新启动抗凝治疗，目前缺乏相关的研究证据。目前指南建议[79]，对于房颤因抗凝治疗导致颅内出血的患者，如果出血原因或相关危险因素可以控制，建议4～8周后重启抗凝治疗；否则，可考虑左心耳封堵治疗。
(四)其他治疗
1．内科治疗：
发生脑出血的ACS患者应在神经内科医师配合下给予针对脑出血的相关治疗(如控制血压、降低颅内压等)。
2．手术治疗：
幕上出血≥30 ml，幕下出血≥10 ml的脑出血患者具备以下条件中的任意一条，即为绝对手术指征：(1)脑中线结构移位≥1 cm；(2)脑室、脑池受压变形或消失的，尤以环池、第四脑室更需注意；(3)出现双侧瞳孔不等大，瞳孔光反射迟钝，甚至瞳孔散大、反射消失的；(4)患者出现意识状态转差，如躁动不安、嗜睡、甚至昏迷的。
临床医生需根据患者的病情合理选择手术方式。如病人已发生脑疝，应立即急诊行血肿穿刺治疗，如临床症状不缓解，急诊行血肿清除去骨片减压术。如血肿穿刺术后患者脑疝恢复，临床症状缓解，也可单纯行血肿穿刺引流治疗。嗜睡或浅昏迷的患者，可以先给予降低颅内压的药物治疗，同时，停用抗凝药物1周后行手术治疗。神志清楚的患者，如有神经功能障碍，可于停用抗凝药物1周后行血肿穿刺治疗或立体定向颅内血肿清除术。
四、穿刺相关出血的评估与对策
(一)穿刺部位出血和血肿
穿刺部位出血和血肿发生率为2%～6%[80,81]，根据BARC出血分型评估此型出血大多数<3型，多为出血低危，经桡动脉途径可降低该风险。一旦发生桡动脉穿刺点出血或前臂肿胀，应确认穿刺点压迫位置是否准确、压力是否适当，并动态观察血肿消长，避免发生骨筋膜室综合征，不建议停用口服抗血小板药物。
(二)假性动脉瘤
假性动脉瘤在诊断性心导管术后发生率约为0.1%～1.5%[82]，介入治疗术后为2%～6%[83]，根据BARC出血分型评估此型出血大多数<3型，为出血低危。老年、女性、肥胖、使用GPI、穿刺点偏低和术后压迫止血不当等是其主要危险因素，以股动脉途径更为多见。推荐停用抗凝药物和GPI，不建议停用口服抗血小板药物。
(三)腹膜后血肿
腹膜后血肿是较罕见的穿刺并发症，介入术后发生率为0.15%～0.74%，根据BARC出血分型评估此型出血大多数≥3型，为出血高危。一旦发生往往会引起严重的后果，部分患者尚未发现就可导致死亡，病死率为4%。多发生于股动脉穿刺点位置偏高(腹股沟韧带以上)且未使用血管缝合装置的患者。早期症状隐袭，主要为腹股沟区、下腹部及后腰部非特异性疼痛。如患者术后出现低血压、少尿、血红蛋白下降等活动性出血征象，应尽快排查有无腹膜后血肿可能。可首选腹部CTA检查，明确有无活动性出血及出血部位。确诊后应立即心电监护、抗休克、纠正凝血功能异常，必要时输血治疗，每4～6小时检测血红蛋白直至病情稳定。如患者进行性失血、血流动力学不稳定、患侧肢体神经功能异常及严重疼痛，应考虑对穿刺点及时进行手术探查修补和局部减压。推荐停用抗凝药物和GPI，根据出血后再发缺血风险的危险分层，推荐停用或逐步停用口服抗血小板药物。
(四)骨筋膜室综合征
骨筋膜室综合征多由经桡动脉途径穿刺后局部出血和血肿控制不良所致，早期临床表现以前臂肿胀、剧烈疼痛和感觉减弱为主，随缺血加重可发展为肌挛缩和坏疽，典型表现为"5P"征(疼痛转为无痛Painlessness、苍白Pallor、感觉异常Paresthesia、麻痹Paralysis及无脉Pulselessness)。如若桡动脉存在活动出血，应警惕前臂骨筋膜室综合征，应立即停用抗凝药物和GPI，患肢制动，给予20%甘露醇静脉滴注脱水和50%硫酸镁局部冷敷。若内科治疗无改善甚至加重，或筋膜间室压力>30 mmHg，应考虑尽早外科手术切开减压治疗。根据BARC出血分型评估此型出血大多数<3型，为出血低危。此种情况下，推荐停用抗凝药物和GPI，不建议停用口服抗血小板药物。
五、其他部位出血的评估与对策
(一)呼吸道出血
咯血是最常见的呼吸道出血。少量咯血患者可密切观察病情变化，根据BARC出血分级评估为少量咯血(BARC出血分型<3型)患者可考虑停用抗凝药物和GPI(起病48 h以内的STEMI患者急性期可在监测下继续使用抗凝药物)，不建议停用口服抗血小板药物。每次咯血量≥100 ml或24 h咯血量≥600 ml称为大咯血，为出血高危。发生大咯血的ACS患者需要立即请呼吸科会诊，患者绝对卧床，取患侧卧位以预防窒息发生，并行床旁X线胸片(病情允许可行胸部高分辨率CT)以明确咯血的部位、咯血量及肺部原发病。慎用静脉止血药物，可行纤维支气管镜检查和镜下局部止血治疗。血红蛋白显著降低者可酌情输血。以上措施均无效时考虑急诊外科手术。对于大咯血患者除停用抗凝药物和GPI外，还应根据出血后再发缺血的风险，停用或逐步停用口服抗血小板药物。
(二)泌尿系出血
以血尿最为常见，多与抗栓治疗(尤为抗凝治疗)相关。根据BARC出血分型评估此型出血大多数小于3型，建议仅有镜下血尿的患者，应维持抗血小板及抗凝药物；对于肉眼血尿患者，应停用抗凝药物和GPI(起病48 h以内的STEMI患者急性期可在监测下继续使用抗凝药物)，一般不必停用口服抗血小板药物。
(三)生殖道出血
女性患者抗栓治疗中出现的生殖系统异常出血，多数表现为异常子宫出血。应根据出血量大小进行BARC出血分型，以便采取针对性治疗，同时请妇科会诊以明确原发病并予以治疗。根据BARC出血分型、出血后再发缺血风险的危险分层，给予相应的抗凝和抗血小板药物使用策略。紧急情况下可行刮宫术或子宫切除术。
(四)皮肤黏膜、口腔牙龈出血
根据BARC出血分型评估此型出血大多数<3型，为出血低危。推荐停用抗凝药物和GPI(起病48 h以内的STEMI患者急性期可在监测下继续使用抗凝药物)，推荐加强局部止血，若止血有效，不建议停用抗血小板药物。
(五)眼部出血
ACS抗栓治疗过程中发生眼部出血，需根据出血面积、视力损害程度行BARC出血分型。损害视力的出血为3c型，为出血高危，推荐停用抗凝药物和GPI，根据出血后再发缺血风险的危险分层，推荐停用或逐步停用口服抗血小板药物。未损害视力的出血(BARC出血分型<3型)为出血低危，推荐停用抗凝药物和GPI(起病48 h以内的STEMI患者急性期监测下继续使用抗凝药物)，不建议停用抗血小板药物。
(六)鼻出血
根据BARC出血分型评估，鼻出血多<3型，为出血低危，推荐(1)局部加压和器械治疗控制出血；(2)停用抗凝药物和GPI(起病48 h以内的STEMI患者急性期可在监测下继续使用抗凝药物)，不建议停用抗血小板药物。
引用: 中国医师协会心血管内科医师分会, 中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会, 中华医学会消化内镜学分会, 等. 急性冠状动脉综合征抗栓治疗合并出血防治多学科专家共识 [J] . 中华内科杂志,2016,55 (10): 813-824.
通用技术
常规皮试假阳性率达94.1%？“青霉素过敏史”主诉患者规范化青霉素过敏检测
师兄和俺建立了资分享群，邀您互相交流，微信gabstudy
点击阅读原文，进入实用书籍专辑，用完记得收藏哦，下次更方便。