连续性肾替代治疗（CRRT）是指一组体外血液净化的治疗技术，是所有连续、缓慢清除水分和溶质治疗方式的总称，已成为各种危重症救治中重要的支持治疗措施之一［1］。传统CRRT应持续治疗24 h以上，但临床上可根据患者的治疗需求灵活调整治疗时间［2］。严重感染和感染性休克是急性肾损伤（AKI）常见的发病原因之一［3］，此类患者常需要接受CRRT。重症感染导致了重症监护病房内>50%的AKI［4］，因此接受CRRT的危重症患者往往同时使用多种抗菌药物。对于接受CRRT的患者，多种因素如CRRT因素、药物因素、患者因素等可能会影响抗菌药物的药代动力学（PK）/药效学（PD）［5］。抗菌药物剂量使用不当可能导致药物不良反应增加、病原菌耐药和临床治疗失败。本共识旨在为临床接受CRRT的危重症患者抗菌药物使用提供建议，以保障抗菌药物使用的有效性和安全性。
共识专家小组由重症医学、感染病学、肾内科临床医学和药学专家组成，共识执笔专家组负责共识起草，在前期共识专家小组咨询会及函询的基础上形成拟推荐意见，并基于推荐分级的评估、制订与评价（GRADE）网格，利用改良的德尔菲法，通过投票表决达成共识。达成共识的投票规则如下（表1）：若除了“0”以外的任何一格票数超过50%，则视为达成共识，可直接确定推荐意见方向及强度；若“0”某一侧2格总票数超过70%，亦视为达成共识，可确定推荐意见方向，推荐强度则直接定为“弱”；其余情况视为未达成共识，进入下一轮投票。通过共识专家小组投票表决，本共识就CRRT中抗菌药物剂量调整的33条推荐意见达成共识，其中21条形成强推荐，12条形成弱推荐。二、CRRT因素对CRRT中抗菌药物剂量的影响
推荐意见 1. CRRT不同模式及治疗剂量使药物清除存在差异，抗菌药物剂量调整时应综合考虑患者接受CRRT的模式及治疗剂量。（推荐级别：强推荐） |
CRRT包括多种模式，不同模式的清除机制、滤器种类、置换液和/或透析液流速、补充形式等性能和参数差异可影响药物和溶质的清除。（一） CRRT模式
目前CRRT主要治疗模式包括：持续静脉-静脉血液滤过（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）、持续静脉-静脉血液透析（continuous veno-venous hemodialysis，CVVHD）以及持续静脉-静脉血液透析滤过（continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF）。上述模式涉及的3种主要清除方式包括：血液滤过、血液透析以及血液透析滤过，不同模式的清除方式其液体置换机制不同。CVVH清除机制主要为对流作用，指溶质伴随溶剂通过半透膜的移动，其不受溶质分子量和浓度梯度差的影响，跨膜动力是膜两侧的静水压差，治疗时需使用置换液。CVVH模式在静水压力驱动下，中、小分子药物易进行跨膜转运。CVVHD清除机制主要为弥散作用，指溶质依靠膜两侧浓度差跨膜转运，治疗时需使用透析液。CVVHD模式下，小分子药物易从高浓度侧通过弥散作用向低浓度侧转移。与弥散模式相比，对流模式可去除分子量较大的药物［6］。CVVHDF同时结合了对流和弥散机制，溶质通过浓度梯度及压力梯度清除，治疗时需要同时使用置换液和透析液。针对不同CRRT模式，有研究认为药物的清除效率为CVVHDF>CVVHD>CVVH［7］。（二） CRRT滤器
CRRT滤器在通透性、膜材料和膜面积方面的不同，可导致药物清除率存在差异。药物通过滤器的能力可以用筛分系数（sieving coefficient，SC）和饱和系数（saturation coefficient，SA）来表示。SC和SA分别表示超滤液（SC）和透析液（SA）中溶质浓度与血液溶质浓度的比值［8］。SC或SA=0代表所有药物不能通过滤器，而SC或SA=1代表所有药物可以通过CRRT滤器。一项“CATCH”前瞻性研究发现，利福平、替考拉宁、环丙沙星、左氧氟沙星、利奈唑胺、哌拉西林-他唑巴坦、美罗培南、万古霉素、复方磺胺甲噁唑（磺胺甲噁唑-甲氧苄啶）在CVVH期间均具有较高的SC［9］，提示CVVH对上述抗菌药物清除率有较大的影响。与间歇性血液透析滤器相比，CRRT滤器具有较大的孔径，可以有效去除较大的分子。不同的CRRT膜材料影响抗菌药物的清除。常见的CRRT滤膜包括聚砜、聚甲基丙烯酸甲酯和聚丙烯腈膜。在这些滤膜中，聚丙烯腈膜具有由丙烯腈/甲代烯丙基磺酸酯共聚物制成的氢结构，可以吸附大量蛋白质。与聚砜相比，聚丙烯腈膜吸收抗菌药物能力较强。此外，CRRT滤器的表面积在过去几年里从0.6～0.9 m2增加到1.2～1.5 m2［10］。最近的1项研究表明，与0.9 m2滤膜滤器相比，接受具有1.5 m2 AN69ST滤器的CVVHDF的患者需要更高的哌拉西林-他唑巴坦剂量［11］。因此调整剂量时应考虑CRRT期间的滤器特性。然而，由于对CRRT滤器吸收抗菌药物的研究有限，目前还没有准确的剂量调整建议。（三） 置换液补充形式与CRRT治疗剂量
置换液补充形式可分为前稀释与后稀释。前稀释指置换液在滤器前与血流混合；后稀释指置换液在滤器后加入。在后稀释模式下，血浆直接进入滤器，药物清除率与流速及SC相关。前稀释模式下，血浆在进入滤器前被稀释，因此药物浓度在滤过前被稀释，相比后稀释模式CRRT对其清除减少［12］。CRRT治疗剂量是透析液流速（Qd）和超滤液流速（Qf）的总和。改善全球肾脏病预后组织2012年临床实践指南建议接受CRRT的患者接受20～25 ml·kg-1·h-1的治疗剂量［13］。然而，CRRT治疗剂量在临床实践中仍然存在很大差异。研究表明，较高的治疗剂量会增加某些药物的清除率，可能需要更高的抗菌药物剂量。CRRT中药物清除率与药物SC密切相关，可以通过SC、SA和CRRT治疗剂量计算如下：一般来说，CVVHD模式下的清除率（CLCVVHD）=Qd×SA；CVVHDF模式下的清除率（CLCVVHDF）=（Qf+Qd）×SA；CVVH后稀释模式下的清除率（CLCVVH（post））=Qf×SC，而CVVH前稀释模式下的清除率（CLCVVH（pre））尚需考虑血液流速（Qb）和置换液流速（Qrep）的影响，CLCVVH（pre）=Qf×SC×Qb/（Qb+Qrep）［14］。但由于危重症患者存在个体差异，简单地根据流量调整剂量可能不足以确保达到抗菌药物PK/PD靶值。推荐意见 2. CRRT期间抗菌药物剂量调整应考虑药物特性，如分子量、蛋白结合率、表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）和药物清除途径。（推荐级别：强推荐） |
CRRT中药物清除受其自身特性的影响（表2）。分子量、蛋白结合率、Vd和药物清除途径被认为是CRRT期间PK参数的重要影响因素。与低通量血液透析相比，CRRT可以清除大分子药物，大部分游离抗菌药物可经CRRT清除，而药物与蛋白结合会形成难以被CRRT清除的大分子复合物。然而，研究表明，一些具有高蛋白结合力的抗菌药物具有高SC或SA［20］，这可能是由于接受CRRT的危重症患者的个体差异大，如血液pH值变化、低蛋白血症等。Vd较大的药物（≥2 L/kg）在血管外分布广泛或组织亲和力较高，反之，Vd较小的药物则在血管内浓度较高。亲脂性药物往往具有较大的Vd，受到较少的肾脏清除，不易经由CRRT清除，因此Vd较大的药物通常不需要调整剂量。Vd较小的药物多数为亲水性药物，大多数亲水性药物以原形经肾脏清除，因此Vd较小的药物更容易被CRRT清除，往往需要调整药物剂量。另外，CRRT作为持续治疗手段，可能导致组织中药物重新分布而进入血管，从而提高药物清除率。药物清除率是指单位时间内血浆中的药物被完全清除的总量，即清除率=药物清除速率/血药浓度。总清除率是指药物在不同器官清除率的总和。接受CRRT时，药物清除尚存在体外清除过程，即存在体外清除率。当体外清除率大于总清除率的25%时，通常认为体外清除具有重要的临床意义［21］。与经非肾途径清除药物相比，CRRT明显增加了经肾脏清除药物的清除率。经非肾途径清除药物或肾脏清除小于25%～30%，CRRT对药物清除的影响较小，但考虑到CRRT对体液的清除作用，CRRT也可能在一定程度上增加经由其他器官清除药物的清除率。对于主要经肾脏清除的药物，在CRRT期间需进行剂量调整。对于主要经非肾途径清除的药物，原则上不需要调整剂量。推荐意见 3. 对于接受CRRT的重症感染患者，应考虑器官功能状态并结合病原菌最低抑菌浓度（MIC）调整抗菌药物剂量，考虑到重症患者PK/PD存在个体差异，血药浓度监测是最佳的抗菌药物剂量调整手段。（推荐级别：强推荐） |
重症患者往往伴有液体负荷改变，水肿、腹水、胸腔积液、低蛋白血症等都可引起Vd增加，因此可能需要更高的抗菌药物剂量。重症患者由于疾病可能使抗菌药物PK改变，影响药物浓度［22］（表3）。接受CRRT的患者随液体清除增加，Vd相应减少，此时需要相应减少药物剂量。重症患者脏器功能受损往往导致药物清除减少，此时需要减少剂量。而CRRT可能会增加药物的清除，需要对应补充药物剂量，在调整药物剂量的同时，还需要考虑患者的残余肾功能。抗菌药物可分为时间依赖性和浓度依赖性药物。时间依赖性抗菌药物的抗菌效应和临床疗效主要与血药浓度高于MIC的时间有关，当血药浓度高于病原菌MIC的4～5倍时，继续增加剂量，其杀菌效应不再增加，预测此类药物疗效的PK/PD参数主要为游离药物浓度超过MIC的时间（fT>MIC）；浓度依赖性抗菌药物的抗菌效应和临床疗效取决于药物暴露量，预测此类药物疗效的PK/PD参数主要为血药峰浓度（Cmax）/MIC或24 h药时曲线下面积（area under the curve，AUC）/MIC比值（AUC0～24 h/MIC）。因此对于接受CRRT的重症感染患者尚需考虑病原微生物对药物的敏感度。药物负荷剂量一般由Vd决定，如患者存在水肿、腹水或液体超负荷，可导致Vd增加［23］，需要对应增加负荷剂量，而存在脱水常需要降低负荷剂量。药物负荷剂量不受CRRT及患者残余肾功能影响，而维持剂量通常需通过PK/PD靶值和稳态血药谷浓度（Cmin）来确定。基于患者个体差异，建议对于接受CRRT的患者进行抗菌药物血药浓度监测，根据血药浓度监测结果调整药物剂量。本部分针对24 h持续CRRT的无尿患者，依据文献报道结合专家意见推荐不同抗菌药物剂量调整方案（表4）。基于现有证据不足以给出推荐意见的药物，在本共识中未纳入。（一）抗细菌药物
1. β-内酰胺类抗菌药物：β-内酰胺类抗菌药物多数经肾脏清除，可被CRRT清除，CRRT期间需要对应调整剂量。（1） 头孢菌素类：| 4. CRRT不同模式下使用头孢菌素类药物可参考肾功能正常患者的剂量给药。（推荐级别：弱推荐）5. 在重症感染或病原菌MIC较高时，建议给予头孢他啶负荷剂量2 g，维持剂量CVVHDF模式下3 g qd持续输注或CVVH模式下2 g q8 h延长输注4 h。（推荐级别：弱推荐）6. 在重症感染或病原菌MIC较高或接受较高CRRT治疗剂量时，建议给予头孢吡肟2 g q8 h延长输注4 h或持续输注。（推荐级别：弱推荐）7. 头孢曲松在CRRT期间无需调整剂量。（推荐级别：强推荐） |
早期研究推荐在CVVH模式下给予头孢吡肟1～2 g q12 h，在CVVHD或CVVHDF模式下给予头孢吡肟1 g q8 h或2 g q12 h［24-25］。近期研究发现在CVVH和CVVHDF期间头孢吡肟PK参数存在差异，蒙特卡罗模拟分析显示在CVVH或CVVHDF模式下，头孢吡肟2 g q8 h适用于较高的CRRT治疗剂量（>1.5 L/h［26］或20 ml·kg-1·h-1［27］），而1 g q8 h适用于较低的CRRT治疗剂量（≤1 L/h）［26］。针对亚洲危重症患者分析的研究显示，头孢吡肟2 g q8 h在CVVH治疗剂量为20～40 ml·kg-1·h-1时均可达到有效PK/PD靶值（≥60% fT>4×MIC）［28］。头孢吡肟最佳剂量应根据CRRT模式、CRRT治疗剂量以及MIC进行调整［29］。对于MIC较高的病原菌，可考虑延长输注时间以提高头孢菌素类抗菌药物在CRRT期间的疗效。一项前瞻性研究发现，在接受CVVHDF模式治疗（透析液流速1 L/h、置换液流速1.5 L/h）的7例危重症患者中，给予头孢他啶2 g负荷剂量后，通过每日持续输注3 g头孢他啶可以保证血药浓度/MIC>4［30］。在CVVH模式下，当CRRT治疗剂量为20~30 ml·kg-1·h-1时，给予头孢他啶负荷剂量2 g输注0.5 h，维持剂量2 g q8 h并延长输注4 h可在48 h内实现PK/PD靶值（≥60%fT>4×MIC）［27］。
一项前瞻性研究显示头孢吡肟延长输注时间可提高CVVH和CVVHD期间的PK/PD靶值达标率，头孢吡肟2 g q8 h延长输注4 h，可使MIC=8 mg/L的病原菌感染患者达到100%fT>MIC，10例患者中有1例达到100%fT>4×MIC［31］。对于MIC≤8 mg/L的病原菌感染，头孢吡肟2 g q8 h间歇输注可达到PK/PD靶值（100%fT>MIC），而对于MIC=16 mg/L的病原菌感染需延长输注4 h或持续输注［32］。头孢曲松经胆汁、肾脏双通道清除，接受CVVH治疗患者的头孢曲松清除率与肾功能正常受试者的清除率接近［24］。CVVH对头孢曲松的清除率约占总清除率的70%，头孢曲松常规剂量1 g qd可有效用于MIC≤2 mg/L的病原菌感染［33］。（2） β-内酰胺酶抑制剂复方制剂：推荐意见 8. CRRT不同模式下使用β-内酰胺酶抑制剂复方制剂可参考肾功能正常患者的剂量给药。（推荐级别：弱推荐） 9. CVVHDF治疗剂量为3.0～3.5 L/h时，建议给予哌拉西林-他唑巴坦4.5 g q8 h；CVVH治疗剂量为20～40 ml·kg-1·h-1时，建议给予哌拉西林-他唑巴坦3.375 g q6 h；对于MIC=32 mg/L的病原菌感染，建议给予哌拉西林-他唑巴坦4.5 g q6 h，必要时持续输注或延长输注4 h。（推荐级别：强推荐） 10. 在重症感染或病原菌MIC较高时，CVVH期间建议头孢哌酮-舒巴坦根据舒巴坦剂量计算，给予舒巴坦≥1 g q8 h，必要时持续输注或延长输注。（推荐级别：弱推荐） |
哌拉西林-他唑巴坦可被不同模式CRRT清除。与CVVH模式相比，CVVHDF模式下哌拉西林的清除率较高［7.5（5.9，11.2）L/h比4.7（4.5，9.6）L/h，P=0.21］，但两者差异无统计学意义［34］。CVVHDF模式与CVVHD模式下哌拉西林-他唑巴坦PK/PD参数无显著差异［35］。一项前瞻性研究显示，CVVHDF治疗剂量为3.0～3.5 L/h时，哌拉西林-他唑巴坦4.5 g q8 h可使哌拉西林血药浓度>32 mg/L［36］。针对亚洲人的蒙特卡罗模拟分析研究显示，CVVH治疗剂量为20～40 ml·kg-1·h-1 时，哌拉西林-他唑巴坦3.375 g q6 h可在48 h内达到PK/PD靶值（≥60%fT>MIC）［28］。CVVH模式下，对于MIC=32 mg/L的病原菌感染，给予哌拉西林-他唑巴坦4.5 g q6 h可使PK/PD靶值（100%fT>MIC）达标概率≥90%［37］。与间歇推注相比，CRRT期间哌拉西林-他唑巴坦持续输注或延长输注4 h可以显著提高PK/PD靶值达标率，尤其适用于MIC较高的病原菌感染或感染性休克患者［34，38-41］。头孢哌酮-舒巴坦中头孢哌酮主要经胆汁清除，舒巴坦主要经肾脏清除。基于氨苄西林-舒巴坦的研究，早期研究建议CVVH模式给予舒巴坦1 g q12 h，CVVHD或CVVHDF模式下给予舒巴坦1 g q8 h［24］。在接受CVVH模式治疗的危重症患者中，舒巴坦的PK发生显著改变，对于接受1 g q8 h舒巴坦的患者只有约37.5%的患者Cmin>8 mg/L，因此对于不太敏感的病原菌，在CVVH期间可能需要更高的剂量［42］。到目前为止，舒巴坦在CVVHDF和CVVHD下的PK/PD数据尚未更新。因此，建议采用血药浓度监测来个体化调整剂量。头孢他啶-阿维巴坦是一种新型β-内酰胺-β-内酰胺酶抑制剂组合，用于治疗多重耐药革兰阴性菌感染。CRRT期间头孢他啶-阿维巴坦的PK/PD数据有限。一例病例报告显示当CVVH治疗剂量为2 L/h时，CRRT对头孢他啶和阿维巴坦的清除率分别为57.1%和54.3%，给予头孢他啶-阿维巴坦1.25 g q8 h可达到PK/PD靶值（100%fT>MIC）［43］。一例病例报告显示当CVVHDF治疗剂量为2.75 L/h时，常规剂量2.5 g q8 h可达到PK/PD靶值（fT>4×MIC）［44］。另1病例报告显示，当CVVHD治疗剂量为2 L/h时，头孢他啶-阿维巴坦2.5 g q12 h延长输注2 h可使头孢他啶Cmin>4×MIC［45］。一项纳入8例难治性耐药铜绿假单胞菌感染病例的研究显示，当CVVHDF中位治疗剂量为38.6 ml·kg-1·h-1时，中位头孢他啶清除率约为2.39 L/h，阿维巴坦清除率为2.56 L/h，1.25～2.50 g q8 h持续输注有利于实现头孢他啶游离稳态血药浓度/MIC≥4［46］。（3） 碳青霉烯类抗菌药物：| 11. CRRT不同模式下使用碳青霉烯类抗菌药物可参考肾功能正常患者的剂量给药。（推荐级别：强推荐）12. 对于MIC≤2 mg/L的病原菌感染，建议CRRT期间给予亚胺培南剂量0.5 g q6 h；对于MIC 4～16 mg/L的病原菌感染，建议给予1.0 g q6 h。（推荐级别：强推荐）13. 对于MIC=8 mg/L的病原菌感染，建议CRRT期间给予美罗培南剂量2 g q8 h，必要时持续输注或延长输注3 h给药，或3～6 g qd持续输注。（推荐级别：弱推荐） |
碳青霉烯类抗菌药物可被CRRT清除。Meta分析研究显示，不同CRRT模式下AKI患者亚胺培南清除率为89～149 ml/min，西司他丁清除率为9～32 ml/min，建议亚胺培南给药剂量为0.5 g q12 h至0.5 g q6 h［47］。CRRT治疗剂量与亚胺培南清除率相关性研究结论尚不一致。前瞻性临床PK研究显示，CVVH高治疗剂量（32～74 ml·kg-1·h-1）下，亚胺培南清除率更高［（3.27±0.48）L/h］［48］。群体PK研究显示，随着透析液流速增加，CRRT期间亚胺培南清除率显著增加［49］。而1项蒙特卡罗模拟分析研究发现，CRRT治疗剂量改变（20、37、74 ml·kg-1·h-1）与亚胺培南PK/PD靶值达标概率无临床相关性［50］。另外，病原菌的MIC也是碳青霉烯类抗菌药物给药策略的重要影响因素。早期研究显示CVVH或CVVHDF期间亚胺培南1 g qd足以治疗最常见的革兰阴性菌感染（MIC≤2 mg/L），而治疗MIC 4～8 mg/L的细菌感染可能需要2 g qd以上的给药剂量［51］。蒙特卡罗模拟分析研究显示，对于MIC≤2 mg/L的病原菌感染给予亚胺培南0.5 g q6 h，对于MIC 4～16 mg/L的病原菌感染给予亚胺培南1.0 g q6 h，可使PK/PD靶值（40%fT>MIC）达标概率≥80%［50］。基于不同CRRT治疗剂量、MIC、感染程度以及PK/PD靶值，美罗培南推荐剂量在0.25 g q24 h至2.00 g q8 h波动［52-54］。在CVVH模式治疗剂量为20～40 ml·kg-1·h-1时，美罗培南1 g q12 h可在48 h内达到PK/PD靶值（≥60%fT>MIC），而美罗培南1 g q8 h可达到更高的PK/PD靶值（≥60%fT>4×MIC）［28］。在CVVHD或前稀释CVVH治疗剂量为25 ml·kg-1·h-1或35 ml·kg-1·h-1时，美罗培南0.75 g q8 h可达到PK/PD靶值（≥40%fT>4×MIC）［54］。基于亚洲人群的PK模型提示，CVVH或CVVHD治疗剂量为20～25 ml·kg-1·h-1 或35 ml·kg-1·h-1时，对于MIC<2 mg/L的病原菌感染，美罗培南0.75 g q8 h可达到PK/PD靶值（≥40%fT>4×MIC）［55］。在CRRT期间，美罗培南持续输注将会提高PK/PD靶值达标率［56-58］。在CVVHDF模式（平均治疗剂量为37.4 ml·kg-1·h-1）下，美罗培南125～500 mg q6 h 持续输注6 h可达到PK/PD靶值（游离稳态血药浓度/MIC>4）［59］。Meta分析研究显示，在CRRT治疗剂量为35 ml·kg-1·h-1的非创伤患者中，对于MIC≤4 mg/L的病原菌感染，给予美罗培南1 g q6 h或2 g q8 h～q6 h间歇输注，以及1 g q8 h延长输注3 h或2 g qd持续输注24 h可达到PK/PD靶值（100%fT>MIC）；对于MIC=8 mg/L的病原菌感染，给予美罗培南2 g q8 h，或3～6 g qd持续输注，可达到PK/PD靶值［60］。CRRT治疗剂量（25～50 ml·kg-1·h-1）对美罗培南达标概率无显著影响［60］。2. 氨基糖苷类抗菌药物：
| 14. 阿米卡星在CRRT时推荐给予较高的负荷剂量，并延长给药间隔，同时结合血药浓度监测进行剂量调整，维持Cmax/MIC在8～10之间。（推荐级别：强推荐） |
氨基糖苷类抗菌药物为浓度依赖性药物，需通过提高Cmax/MIC获得更佳的治疗效果。在CVVHDF模式下给予首剂≥25 mg/kg 阿米卡星才能达到治疗峰值浓度［61］。最新蒙特卡罗模拟分析研究提示，接受CVVHDF的患者以Cmax/MIC>8为PK/PD靶值时，对于MIC≤4 mg/L的病原菌，阿米卡星负荷剂量25～30 mg/kg及给药间隔为24～48 h时可使首日及稳态PK/PD达标概率≥90%；对于MIC=4 mg/L的病原菌，阿米卡星负荷剂量15～20 mg/kg在首日无法实现PK/PD达标概率≥90%；而对于MIC≥8 mg/L的病原菌，给予阿米卡星15～30 mg/kg，给药间隔为24 h、36 h或48 h时均无法实现PK/PD达标概率≥90%［62］。在CVVH模式下同样推荐给予较高的负荷剂量和延长给药间隔（25 mg/kg q48 h），结合血药浓度监测进行阿米卡星剂量调整［63］。在CVVHD期间，阿米卡星Cmax和半衰期变异广泛［64］，不能根据透析剂量或其他因素准确预测阿米卡星的给药方案，应根据首剂PK对接受CVVHD的患者制定个体化的给药方案。考虑到氨基糖苷类药物的治疗窗较窄，强烈建议根据血药浓度监测进行充分且安全的剂量调整，建议维持Cmax/MIC在8～10之间［15］。3. 喹诺酮类抗菌药物：
推荐意见 15. 主要经肾脏清除的喹诺酮类药物在CRRT期间清除率有所增加，因此需要相应增加剂量。（推荐级别：弱推荐） 16. 重症感染时，环丙沙星在CVVH或CVVHDF模式下建议400 mg q8 h，CVVHD模式下建议200 mg q8 h。（推荐级别：弱推荐） 17. 对于敏感的革兰阳性菌感染，在CVVH或CVVHD模式下，CRRT治疗剂量为25 ml·kg-1·h-1或30 ml·kg-1·h-1时，建议给予左氧氟沙星500～750 mg qd。（推荐级别：弱推荐） 18. 莫西沙星经肝肾双通道途径清除，在CRRT期间无需调整剂量。（推荐级别：强推荐） |
环丙沙星可被CRRT清除［65-66］。在CVVH和CVVHDF期间环丙沙星的清除是可变的且具有较低的体外清除分数。早期研究表明，当CVVHD透析液流速为3 L/h时，环丙沙星200 mg q8 h是合适的剂量［67］。在CVVHDF模式下，CRRT治疗剂量为4 L/h时，对于MIC≤0.5 mg/L的病原菌感染，需要环丙沙星400 mg q12 h才能达到PK/PD靶值；在CVVH、CVVHDF或CVVHD模式下，CRRT治疗剂量为30 ml·kg-1·h-1或更高时，可能需要400 mg q8 h或更高的环丙沙星剂量［68-69］。推荐使用血药浓度监测进行剂量调整。与环丙沙星相比，左氧氟沙星Vd较小，因此具有较高的体外清除分数。早期研究表明，在CRRT低治疗剂量下，接受CVVH或CVVHDF的患者可使用左氧氟沙星250 mg qd抗感染［70］。最新蒙特卡罗模拟研究发现，在CVVH或CVVHD模式下，使用CRRT高治疗剂量（25 ml·kg-1·h-1或30 ml·kg-1·h-1），对于MIC=2 mg/L的铜绿假单胞菌感染，左氧氟沙星常规给药方案均未达到PK/PD靶值（治疗前72 h的日平均AUC/MIC≥125）；而对于MIC=2 mg/L的肺炎链球菌感染，左氧氟沙星750 mg qd可达到PK/PD靶值（治疗前72 h的日平均AUC/MIC≥50），因此左氧氟沙星不应作为单一疗法用于治疗CRRT患者的严重铜绿假单胞菌感染［71］。莫西沙星经肝肾双通道清除，在接受CVVHD或血液透析患者中其PK参数与肾功能正常患者接近［72-73］，因此CRRT期间无需调整剂量。4. 糖肽类抗菌药物：
推荐意见 19. 与肾功能正常患者剂量相比，万古霉素和替考拉宁在CRRT期间建议减少给药剂量。（推荐级别：强推荐） 20. 在CVVH模式下，建议万古霉素给予负荷剂量20 mg/kg，维持剂量500 mg q8 h；在CVVHDF模式下，建议万古霉素给予负荷剂量20 mg/kg，维持剂量500 mg q12 h。根据血药浓度监测结果调整剂量，维持稳态Cmin在10～20 mg/L，或AUC0～24 h/MIC在400～600。（推荐级别：强推荐） 21. CRRT时建议替考拉宁给予负荷剂量10～12 mg/kg q12 h（连续2 d），第3天起给予10～12 mg/kg q72 h。对于非复杂抗甲氧西林金黄色葡萄球菌感染，推荐目标Cmin为15～30 mg/L；对于严重和/或复杂性抗甲氧西林金黄色葡萄球菌感染（如心内膜炎、骨髓炎），推荐目标Cmin为20～40 mg/L。推荐根据血药浓度监测结果调整剂量。（推荐级别：强推荐） |
万古霉素和替考拉宁均具有较大的分子量，与普通血液透析相比，CRRT可增加此类药物的体外清除［74］。在CVVH治疗剂量为0.8～1.2 L/h时，给予万古霉素1 g q12 h，约49.4%±20.8%的万古霉素可经CVVH清除，给予500～750 mg q12 h可使稳态Cmin维持在15～20 mg/L［75］。一项前瞻性研究显示，当CVVH治疗剂量为30～40 ml·kg-1·h-1时，给予万古霉素500 mg q12 h，约66.96%±6.05%的万古霉素可经CVVH清除，给予400～650 mg q12 h可使稳态Cmin维持在15～20 mg/L［76］。另1项回顾性研究发现，在较高治疗剂量的CVVH模式［置换液流速（31.3±12.0）ml·kg-1·h-1］下，给予万古霉素15～22 mg/kg q12 h～24 h更有助于达到Cmin（15～20 mg/L）［77］。与CVVH模式相比，CVVHD模式对万古霉素的清除较低。一项纳入160例患者的单中心回顾性队列研究发现，在CVVHD治疗剂量为1.5～2.0 L/h（19.1～26.4 ml·kg-1·h-1）下，万古霉素给药日剂量为1.0～1.5 g（11.1～14.8 mg/kg）时，患者平均Cmin为24.6 mg/L，推测万古霉素10 mg/kg qd可能是CVVHD模式下较为合适的给药剂量［78］。2013年日本化疗学会和日本治疗药物监测学会推荐在CVVHDF模式下给予万古霉素负荷剂量15～20 mg/kg，维持剂量500 mg（7.5～10.0 mg/kg）qd［79］。一项蒙特卡罗模拟分析研究显示，对于接受CVVHDF的危重症患者，给予负荷剂量2 g，维持剂量750 mg q12 h可使万古霉素Cmin在15～20 mg/L［80］。而MIC≥1 mg/L的CRRT感染患者可能需要万古霉素总剂量≥2.75 g qd才可达到有效的治疗浓度［81］。美国卫生系统药剂师协会、美国感染病学会最新指南推荐在CRRT治疗剂量为20～25 ml·kg-1·h-1时，推荐万古霉素初始维持剂量为7.5～10.0 mg/kg q12 h［82］。最新蒙特卡罗模拟分析研究认为不同CRRT模式对万古霉素PK/PD靶值达标概率无显著影响，推荐在CRRT治疗剂量≤30 ml·kg-1·h-1时给予万古霉素负荷剂量20 mg/kg，维持剂量500 mg q8 h；在CRRT治疗剂量为35 ml·kg-1·h-1时，增加维持剂量为1 g q12 h［83］。另1项蒙特卡罗模拟分析研究推荐，在CRRT治疗剂量为20～25 ml·kg-1·h-1或25.1～45.0 ml·kg-1·h-1时，推荐万古霉素剂量分别为5.0 mg/kg q12 h或7.5 mg/kg q12 h［84］。由于在CRRT期间患者使用万古霉素AUC差异大，且万古霉素清除受CRRT治疗剂量的显著影响，目前尚无统一的剂量推荐，建议根据血药浓度监测结果调整个体剂量使稳态Cmin维持在10～20 mg/L或AUC0～24 h/MIC维持在400～600［82］。替考拉宁同样主要由肾脏清除，体内外研究发现替考拉宁可被聚甲基丙烯酸甲酯膜或高通量聚砜膜等膜吸附［85-86］。在CVVH模式下推荐替考拉宁的负荷剂量为1 200 mg，维持剂量为600～1 800 mg qd［87］。早期研究表明，在CVVHD模式下，替考拉宁负荷剂量为800 mg，维持剂量为400 mg q48 h～72 h［88］。目前研究发现，即使在CRRT低治疗剂量下（CVVHDF模式，治疗剂量<20 mg·kg-1·h-1），在前3日给予4剂12 mg/kg负荷剂量（第1日12 mg/kg q12 h，第2、3日12 mg/kg qd）亦实现Cmin≥20 mg/L［89］。蒙特卡罗模拟分析研究显示，替考拉宁给予负荷剂量10 mg/kg q12 h （连续2 d）可在各种CRRT模式下达到Cmin>15 mg/L［83］。2022年日本化疗学会和日本治疗药物监测学会建议在CVVHDF模式下，如需达到Cmin 15～30 mg/L，需在初始3 d给予10 mg/kg替考拉宁，其中第1天给药2次，第2、3天各给药1次；如需达到Cmin 20～40 mg/L，需在初始3 d给予12 mg/kg替考拉宁，其中第1天给药2次，第2、3天各给药1次；维持剂量可考虑给予替考拉宁3.0～3.3 mg/kg qd［90］。我们建议对替考拉宁进行血药浓度监测，非复杂抗甲氧西林金黄色葡萄球菌感染患者的推荐目标Cmin为15～30 mg/L。对于严重和/或复杂性抗甲氧西林金黄色葡萄球菌感染（如心内膜炎、骨髓炎）患者，替考拉宁的推荐目标Cmin为20～40 mg/L［91］。5. 环脂肽类抗菌药物：
推荐意见 22. 在CRRT治疗剂量≤25 ml·kg-1·h-1时，建议达托霉素给药剂量为6～8 mg/kg qd，而在治疗剂量30～35 ml·kg-1·h-1 下，建议给药剂量为8～10 mg/kg qd。（推荐级别：强推荐） |
达托霉素为环脂肽类抗菌药物。在CRRT治疗剂量为30～40 ml·kg-1·h-1下，给予达托霉素3～8 mg·kg-1·h-1后患者体内药物暴露量与肾功能正常的重症监护病房患者相似，但低于健康志愿者［92］。在CVVHDF或CVVHD（CRRT治疗剂量为30～40 ml·kg-1·h-1）模式下，使用6 mg/kg qd的达托霉素没有发生显著的蓄积［93］。也有研究显示对于金黄色葡萄球菌菌血症或右心内膜炎感染患者，较大的给药剂量方案（8 mg/kg qd）适用于CVVHDF患者［94］。然而，研究发现，8 mg/kg qd达托霉素很有可能达到毒性阈值，而6 mg/kg qd在CVVHD或CVVHDF期间提供了令人满意的风险-收益平衡［95］。针对抗甲氧西林金黄色葡萄球菌感染，1项以达托霉素Cmin≥3.2 mg/L及AUC0～24 h/MIC≥1 061 为PK/PD靶值的蒙特卡罗模拟分析研究显示，CRRT治疗剂量≤25 ml·kg-1·h-1时，达托霉素给药的推荐方案为6～8 mg/kg qd，而在30～35 ml·kg-1·h-1下推荐给药8～10 mg/kg qd［83］。6. 噁唑烷酮类抗菌药物：
| 23. CRRT期间常规无需调整利奈唑胺剂量，考虑到患者个体差异较大，推荐通过血药浓度监测进行剂量调整，使稳态Cmin维持在2～8 mg/L。（推荐级别：强推荐） |
通常认为利奈唑胺经肾脏清除较少，肾功能不全患者无需调整剂量。然而1项系统评价研究发现，接受CRRT的AKI脓毒症重症患者的利奈唑胺PK/PD参数存在很大差异［96］。国外研究显示对于存在残余肾功能的患者，利奈唑胺900 mg q8 h有很高的治疗成功概率，而不会影响CVVHD或CVVHDF的安全性［97］。推荐采用血药浓度监测来提高CRRT时利奈唑胺治疗的有效性［98］，建议维持稳态Cmin在2～8 mg/L［16］。
7. 替加环素：
| 24. CRRT期间常规无需调整替加环素剂量。（推荐级别：强推荐） |
替加环素经肝肾双通道清除，研究表明，与总清除率相比（18.3 L/h），CRRT对替加环素的清除贡献较小，在CVVHD和CVVHDF模式下清除率分别为1.69 L/h和2.71 L/h，与非AKI患者肾脏清除率接近［99］。一项前瞻性研究显示，非CRRT组替加环素Cmax、Cmin和AUC0～24 h分别为（1.00±0.66）mg/L、（0.20±0.12）mg/L和（22.12±14.46）mg·h·L-1，CRRT组Cmax、Cmin和AUC0～24 h分别为（0.96±0.31）mg/L、（0.22±0.12）mg/L和（19.90±8.14）mg·h·L-1，2组PK/PD参数差异均无统计学意义［100］。在CVVHDF模式下，CRRT组和非CRRT组替加环素Cmax无显著差异，而Cmin显著高于非CRRT组，但未达到毒性阈值［101］。因此CRRT期间无需调整替加环素给药剂量。8. 多黏菌素类抗菌药物：
| 25. 多黏菌素E甲磺酸钠（colistimethate sodium，CMS）在CRRT期间推荐给予负荷剂量2×平均稳态血药浓度（Css，avg）［mg/kg，以多黏菌素E活性基质（colistin base activity，CBA）计］，12～24 h后给予维持剂量，其中CVVHDF模式给予CBA 220 mg q12 h，CVVH和CVVHD模式给予每日剂量192×Css，avg（mg，以CBA计），每8～12小时给药1次，并根据血药浓度监测结果调整剂量，使多黏菌素E Css，avg达到2 mg/L或24 h稳态血药浓度-时间曲线下面积（AUCss，24 h）达到50 mg·h·L-1。（推荐级别：弱推荐） |
| 26. 多黏菌素B在CRRT期间原则上不需要调整剂量，推荐常规进行血药浓度监测，使多黏菌素B Css，avg达到2～4 mg/L或AUCss，24 h达到50～100 mg·h·L-1。（推荐级别：强推荐） |
9. 磺胺类抗菌药物：
| 27. 在CVVH或CVVHD模式下，CRRT治疗剂量在1～6 L/h时，可考虑以甲氧苄啶（trimethoprim，TMP）10 mg/kg qd，分2次给药，并进行血药浓度监测，治疗耶氏肺孢子菌肺炎时维持磺胺甲噁唑（sulfamethoxazole，SMZ）Cmax在100～200 mg/L。（推荐级别：弱推荐） |
SMZ-TMP主要从尿液中排出。案例研究显示，在CVVHDF模式下静脉用SMZ-TMP可被显著清除［111］。CVVHDF中的SMZ清除表现出高度可变性，无明确推荐剂量。TMP的跨膜清除率大于SMZ。体外研究显示，CVVH或CVVHD模式下，CRRT治疗剂量在1～6 L/h时，给予TMP 10 mg/kg qd使稳态Cmax维持在5～10 mg/L，给予SMZ 50 mg/kg qd使稳态Cmax维持在100～200 mg/L，对于耶氏肺孢子菌具有较好的抗菌效果［112］。（二）抗真菌药物
1. 唑类抗真菌药物:
| 28. CVVH治疗剂量为2 L/h时，建议给予氟康唑200～400 mg qd；CVVHD治疗剂量为2 L/h和4 L/h时，建议分别给予氟康唑400～800 mg qd和600 mg q12 h；CVVHDF治疗剂量为2～3 L/h时，如病原菌MIC≤8 mg/L，建议给予氟康唑400～800 mg qd，如病原菌MIC为8～16 mg/L，建议给予氟康唑800 mg qd。（推荐级别：强推荐） |
| 29. 在CRRT期间无需调整口服伏立康唑、口服泊沙康唑、口服及注射艾沙康唑的给药剂量。接受CRRT的患者可参照肾功能正常患者使用伏立康唑注射剂及泊沙康唑注射剂，建议优先选择口服制剂。（推荐级别：强推荐） |
由于伏立康唑经非肾途径清除，在CRRT期间伏立康唑的口服制剂不需要调整剂量。泊沙康唑主要经粪便排出，口服制剂同样无需调整剂量。PK案例研究表明，在CVVHDF期间，静脉使用泊沙康唑的患者未出现泊沙康唑蓄积［116］。伏立康唑和泊沙康唑静脉制剂辅料为磺丁基醚-β-环糊精，可在肾功能受损的患者体内积聚。对于接受伏立康唑注射剂［117］或泊沙康唑注射剂［118］治疗的患者，CVVH可有效清除其体内的磺丁基醚-β-环糊精。艾沙康唑代谢后经粪便及尿液清除，原形药物经肾脏清除<1%，研究发现艾沙康唑不易被CRRT清除，无需调整剂量［119］。2. 棘白菌素类抗真菌药物：
| 30. 在CRRT期间，棘白菌素类抗菌药物（卡泊芬净和米卡芬净）无需调整给药剂量。（推荐级别：强推荐） |
棘白菌素类药物，主要包括卡泊芬净和米卡芬净，在体内经肝脏代谢后代谢产物经粪便及尿液排出。现有研究认为卡泊芬净和米卡芬净在不同CRRT模式下暴露量无显著差异，接受任何一种CRRT模式的患者都不需要调整卡泊芬净剂量［120-122］。但也有研究表明，CRRT滤器对于卡泊芬净及米卡芬净存在吸附作用［123-124］，可能导致药物损失，其临床意义尚需进一步确认。3. 多烯类抗真菌药物：
| 31. 在CRRT期间，两性霉素B脂质体无需调整给药剂量。（推荐级别：弱推荐） |
两性霉素B在体内经肾脏缓慢清除，而其脂质体在肾组织浓度低，呈非线性清除。现有研究表明，CVVH和CVVHDF对两性霉素B脂质体PK参数无显著影响［125-126］。一项观察性研究显示，对于接受CRRT的患者，两性霉素B脂质体给药剂量和频次均无需调整［127］。目前缺乏两性霉素B脱氧胆酸盐、两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物在CRRT期间的剂量研究，基于其PK特征，推测无需调整剂量。| 32. 对于24 h无尿行CRRT患者，在使用主要经肾脏清除的抗菌药物时，如转为间歇性肾替代治疗，需注意减少剂量，并在透析结束后给药。（推荐级别：强推荐）33. 有残余肾功能患者行CRRT期间，使用主要经肾脏清除的抗菌药物，需考虑根据残余肾功能情况增加剂量，在达到稳定血药浓度前建议监测血药浓度。（推荐级别：强推荐） |
24 h无尿且行CRRT患者，如行间歇性肾替代治疗以及存在残余肾功能，抗菌药物剂量需进行对应调整。对于主要经肾脏清除的抗菌药物，如患者每日行固定时间的CRRT，推荐在下机后给予抗菌药物，同时应根据治疗时间及肾功能对应调整抗菌药物剂量，给药剂量应低于行CRRT时的剂量，延长停机时间可能需要对应降低剂量或停止治疗［7］。对于CRRT患者转血液透析治疗后，应考虑将抗菌药物剂量调整为血液透析治疗时的给药剂量，大多数抗菌药物应在透析当日透析后给药。与接受CRRT的无尿患者相比，存在残余肾功能且接受CRRT的患者经肾脏清除药物清除率增加［7］，需同时考虑CRRT及残余肾功能对药物的清除作用，应参考CRRT治疗剂量及肌酐清除率，对应增加抗菌药物剂量。
声明 编制本共识时邀请了药学专家及各相关学科临床专家对所有数据进行了审议。但是由于此类数据可能会随时发生变化，因此我们无法确保其在使用时的准确性，医师应根据其专业知识负责解释和应用所有数据。出版方不对在本文件指导下做出的任何医疗卫生行为承担任何法律责任，也不对未经授权使用本文件的任何其他使用方承担任何法律责任
引用： 连续性肾替代治疗抗菌药物剂量调整共识专家组, 中国药学会医院药学专业委员会, 中国医药教育协会感染疾病专业委员会. 连续性肾替代治疗抗菌药物剂量调整专家共识（2024年版）[J]. 中华肾脏病杂志, 2024, 40(2): 158-174.
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