儿童新型冠状病毒感染后体位性心动过速综合征
儿童新型冠状病毒感染后体位性心动过速综合征
新型冠状病毒感染在儿童中仍较常见，新型冠状病毒流行毒株不断变化，当前其致病性越来越弱，尤其在儿童患者，急性新型冠状病毒感染者表现的症状更轻，病死率也非常低，仅约0.17/100 000［1］，但感染人数却持续上升。很多患儿在新型冠状病毒感染急性期症状（发热、咳嗽、咽痛等）消失后，会出现疲乏、胸闷、胸痛、心悸、头晕、头痛、恶心、腹痛、睡眠紊乱等一系列表现，这些症状目前被称为“长新冠”或新型冠状病毒感染后遗症［2, 3］，如果同时合并直立后明显心动过速，成人心率增快≥30次/min，12~19岁青少年心率增快≥40次/min，即达到了体位性心动过速综合征（postural tachycardia syndrome，POTS）的诊断标准，称为“新型冠状病毒感染后POTS”［2］。目前关于新型冠状病毒感染后POTS的报道越来越多［4］。针对新型冠状病毒感染后遗症尚缺乏有效的治疗方案，而新型冠状病毒感染后遗症对患者生活质量、社会活动及工作均会产生极大的影响，尤其是儿童患者［5］。因此对于符合新型冠状病毒感染后POTS的患儿，如果能借鉴POTS的治疗方案缓解患儿症状，将对提高这些患儿的生活质量起到非常重要作用。本文对新型冠状病毒感染后POTS的发病机制、诊断及治疗的研究进展进行综述。
一、定义
目前国际上尚无对于新型冠状病毒感染后遗症定义的统一标准，不同国家医学学术组织的命名和标准各有不同。英国国家卫生医疗质量标准署制定的有关新型冠状病毒感染的各阶段名称如下：（1）急性新型冠状病毒感染是指新型冠状病毒感染后4周内且具有症状及体征。（2）亚急性新型冠状病毒感染是指新型冠状病毒感染后4~12周仍存在症状和体征。（3）新型冠状病毒感染后综合征是指新型冠状病毒感染后持续超过12周仍存在症状及体征，且不能用其他诊断解释。亚急性新型冠状病毒感染及新型冠状病毒感染后综合征这2种情况统称为新型冠状病毒感染后遗症［6］。美国疾病控制中心新型冠状病毒感染后遗症的定义是新型冠状病毒感染后4周，检测不到有复制能力的病毒，但仍然持续有症状或健康问题［7］。世界卫生组织提出新型冠状病毒感染后状态是指在确诊或疑似新型冠状病毒感染后3个月仍持续有症状或健康问题，并且该问题持续超过2个月，且不能用其他诊断解释［8］。
新型冠状病毒感染后遗症常见的症状包括疲劳、呼吸困难、肌肉骨骼疼痛、嗅觉丧失、运动障碍、认知障碍、睡眠障碍、胸痛、头晕、头痛等。如果这些症状伴有直立后心动过速表现，符合POTS的诊断标准就可诊断新型冠状病毒感染后POTS。2021年美国自主神经协会发布了新型冠状病毒感染后POTS的定义：在新型冠状病毒感染后，患者出现头晕、胸闷、心前区不适、疲乏等POTS的症状，并伴有直立后心动过速符合POTS的诊断标准，症状持续存在12周以上，就可诊断为“新型冠状病毒感染后POTS”［2］。
二、流行病学及主要临床表现
新型冠状病毒感染后遗症的发病率尚不清楚，但根据一项基于全球数据的系统分析，全球累计患病率为43%，其中亚洲研究报道的最高患病率为51%，最常见的症状是疲乏［9］。有关儿童新型冠状病毒感染后遗症的发生率，不同研究报道的差异较大（4%~66%）［3］，这与各项研究采用的研究方法、不同的新型冠状病毒感染后遗症定义及有无对照组等均有关系［3］。但不同的研究之间也有很多一致的发现，例如儿童在感染新型冠状病毒后出现新型冠状病毒感染后遗症表现的发病率与年龄有关，年龄越大发生的概率越高［3］。鉴于新型冠状病毒感染后遗症对儿童的身体、精神及学习等社会功能产生很大影响，很多国家的儿科学会已经发布了有关儿童新型冠状病毒感染后遗症诊治专家共识［3，10］。
儿童新型冠状病毒感染后遗症的常见症状有头痛（3%~80%）、乏力（3%~87%）、注意力降低（2%~81%）、腹痛（1%~76%）、肌痛或关节痛（1%~61%）及睡眠障碍（2%~63%）［3］。这些症状与儿童POTS的常见症状有较多重合，如果这些患儿进行直立试验或直立倾斜试验符合POTS诊断标准，即可考虑为新型冠状病毒感染后POTS。根据2015年美国心律协会制定的指南及2018中国小儿心脏病学会的指南，儿童POTS的诊断标准为：（1）具有直立后的症状包括头晕、心慌、抖动、全身乏力、运动不耐受及疲劳感。（2）患儿在直立试验或直立倾斜试验10 min内心率增快，即较平卧基础心率增快幅度≥40次/min或年龄6~12岁儿童直立后心率绝对值≥130次/min，年龄13~18岁儿童直立后心率绝对值≥125次/min。（3）不伴有直立性低血压，即直立后血压下降幅度<20/10 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）［11, 12］。2020年加拿大心血管学会制定的POTS标准还补充强调了两点，一是患者直立后心率的增快是持续性的而非一过性的，至少间隔1 min仍可监测到患者心率增快达到上述标准；二是如果患者的基础平卧心率慢（低于60次/min），在计算心率差值时，需纠正基础平卧心率为60次/min［13］。新型冠状病毒感染后遗症的患儿中符合POTS标准的比例尚无相关报道。
三、发病机制
目前新型冠状病毒感染后POTS的发病机制仍未完全阐明，可能有以下6个方面参与POTS的发病，包括中心性低血容量、自身免疫性部分自主神经病、高肾上腺素状态、关节过度活动相关的POTS、肥大细胞激活及遗传性去甲肾上腺素转运蛋白基因突变等［14, 15］。这些机制是否参与了新型冠状病毒感染后POTS的发生尚需要进一步的研究。
多数研究者认为最可能的机制是新型冠状病毒导致的自身免疫反应导致部分自主神经病，主要依据是既往研究发现POTS发生与EB病毒、流感病毒等某些病毒感染有关［14, 15］，提示新型冠状病毒也可能诱发POTS发生。推测其发生机制是新型冠状病毒部分颗粒通过分子模拟机制刺激机体产生自身抗体，例如乙酰胆碱受体抗体、G蛋白偶联受体抗体（β肾上腺素受体抗体、α肾上腺素受体抗体等），通过这些抗体导致控制血管的自主神经功能异常，导致静脉回流减少，从而导致POTS的发生［14］。Blitshteyn和Whitelaw［16］在一组新型冠状病毒感染后POTS患者中检测到炎症因子及自身抗体的存在。还有研究报道在新型冠状病毒感染后POTS患者发现抗神经节乙酰胆碱受体抗体［14］。
新型冠状病毒感染后POTS发生机制可能还包括其他方面，例如新型冠状病毒感染患者在患病后出现味觉减退导致饮食摄入减少，会导致患者出现相对的低血容量；患者卧床、运动减少会导致直立后儿茶酚胺水平显著上升等［14］。此外，目前研究还发现新型冠状病毒具有嗜神经性，可通过直接入侵患者的外周自主神经或脑干心血管中枢而导致心血管调节障碍，导致POTS的发生［14］。关于新型冠状病毒感染后POTS的发病机制尚需要更多的研究来阐明。
四、诊断
如果新型冠状病毒感染者在急性感染康复后（一般是指急性感染后4周）出现POTS的症状，例如头晕、胸闷、乏力、手抖、活动耐力下降等表现，都要考虑新型冠状病毒感染后POTS的可能。但是在诊断该病前需充分除外新型冠状病毒感染引起的其他疾病，尤其是儿童患者，需除外器质性心脏疾病（心肌炎、心肌损伤）、神经系统疾病、甲状腺功能异常、贫血等。通过相应的辅助检查除外这些疾病后，可进行直立试验或直立倾斜试验，如果患儿符合POTS的诊断标准，还需进一步检测与POTS发病机制相关的指标，例如24 h尿钠、自身抗体检测（抗神经节乙酰胆碱受体抗体、抗β1肾上腺素受体抗体等）、直立后血儿茶酚胺水平测定等，以便选择个体化的治疗方案［15］。
新型冠状病毒感染后POTS在儿童中的主要鉴别诊断为新型冠状感染后心肌炎及不适当窦性心动过速综合征（inappropriate sinus tachycardia syndrome，IST）。（1）心肌炎：一项美国大规模的流行病学调查发现新型冠状病毒感染后年轻人（年龄<20岁）心肌炎的发病率约为450/100万，因此对于具有乏力、活动耐力下降、心悸、胸闷等表现的新型冠状病毒感染后遗症患儿，需进行详细的心脏评估，包括心脏磁共振成像检查等，必要时进行心内膜心肌活检以除外心肌炎［17］。（2）IST：根据美国心律学会的标准，IST定义为安静状态下窦性心动过速，心率>100次/min（24 h平均心率>90次/min）伴有心悸等症状，并且除外继发性窦性心动过速。因此POTS与IST的鉴别诊断主要依赖于24 h心电图，IST表现为持续的心率增快，而非体位改变导致的心率增快，这与POTS患儿存在显著性不同［12，14］。
五、治疗
目前新型冠状病毒感染后POTS的治疗尚无公认的指南建议。多数学者推荐可按照无新型冠状病毒感染POTS的治疗方案进行治疗，包括非药物治疗及药物治疗2个方面［13, 14］。
1.非药物治疗：基础治疗为增加液体和食盐的摄入，患儿每天应摄入2 000 ml液体和3~5 g食盐，维持患儿的24 h尿钠>170 mmol/24 h。建议患儿每天保证至少8 h的睡眠。有氧运动和耐力训练也是适用于POTS患儿的非药物治疗措施之一，对于POTS患儿，建议每周至少进行3次20 min的有氧训练。推荐最有益的运动为游泳，因为游泳不仅是一种平卧体位的运动，增强患儿体力的同时还可通过水压作用增加静脉回流［13，15］。
2. 药物治疗：非药物治疗效果不佳时需考虑药物治疗，但是尚无专门针对新型冠状病毒感染后POTS的治疗药物。目前的治疗药物多是经验性的，根据可能存在的发病机制选择个体化的治疗方案。如果患儿存在24 h尿钠降低或平均血红蛋白浓度升高，提示患儿可能存在低血容量，可考虑口服补液盐或氟氢可的松治疗；对存在直立后去甲肾上腺素升高，合并有直立性高血压的患儿，提示存在高肾上腺素水平，可选择小剂量普萘洛尔、美托洛尔等治疗；而对于存在外周血管血流介导的血管扩张反应升高或检测出血管活性分子升高比如血清肾上腺髓质素、红细胞内硫化氢浓度升高的患儿，提示可能存在控制外周血管的自主神经病变，可考虑外周血管收缩药物例如米多君或奥曲肽治疗。其他治疗POTS的药物还包括：吡啶斯的明治疗抗乙酰胆碱受体抗体阳性患儿；也可考虑应用针对中枢系统的交感神经抑制剂可乐定。这些研究结果均是基于在新型冠状病毒感染大流行前POTS的治疗经验［4，9，13，15］。
新型冠状病毒感染后POTS患者是否存在与无新型冠状感染POTS患者不同的发病机制，从而需要更为特殊的治疗药物，尚无确切结论。有研究发现部分新型冠状病毒感染后POTS患者在采用增加盐和水分摄入、穿弹力袜及服用β受体阻滞剂治疗无效后，改为服用一种抗心律失常的新型药物伊伐布雷定治疗，显著改善了症状［18］。也有多个病例报告报道应用伊伐布雷定并联合生活方式的改变包括增加盐及水分摄入、穿弹力袜等可显著改善新型冠状病毒感染后POTS症状［14，18］。伊伐布雷定可选择性抑制窦房结的起搏钠电流，从而减慢心率而不影响交感神经系统，可有效减慢心率，但又避免了服用β受体阻滞剂导致的疲乏、血压下降等不良反应［14，18］。在儿童也有应用伊伐布雷定治疗POTS的单中心回顾性报道，22例11~17岁的POTS患儿服用伊伐布雷定后可显著减慢直立后心率，缓解症状，只有1例患儿出现光幻视的不良反应［19］。目前在美国正在进行一项关于伊伐布雷定治疗新型冠状病毒感染后POTS的长期疗效的随机对照试验（NCT05481177），期待有良好的结果［20］。
考虑到自身免疫机制在新型冠状病毒感染后POTS的发生中可能发挥重要的作用，免疫调节治疗如静脉应用免疫球蛋白也是需要重点关注的治疗措施，尤其是对于一些难治性新型冠状病毒感染后POTS患者更是如此。既往有研究报道，对于非新型冠状病毒感染引起的POTS患者在常规治疗效果不佳后，间断输注免疫球蛋白可显著改善症状［21］。
对于新型冠状病毒感染后POTS儿童患者治疗的报道非常少，Buchhorn［22］报道了一组平均年龄13~14岁的患儿，其中包含15例新型冠状病毒感染后POTS及44例新型冠状病毒感染大流行前的POTS患儿作为对照组，均给予补充ω-3脂肪酸、补充ω-3脂肪酸+小剂量普萘洛尔、补充ω-3脂肪酸+伊伐布雷定治疗。研究结果发现，在降低患儿心率方面的疗效从高到低依次为小剂量普萘洛尔、伊伐布雷定及补充ω-3脂肪酸，而在症状改善上新型冠状病毒感染后POTS和对照组并无明显差异。
然而，由于新型冠状病毒感染后POTS是一种新提出的临床综合征，仍有很多的问题尚待阐明，该病的自然病程及预后如何，该病与无新型冠状病毒感染的POTS患者在发病机制、治疗方法上有无不同等，这些问题都需要通过持续关注新型冠状病毒感染后POTS才能得到解答［2］。
综上所述，新型冠状病毒感染在儿童中仍较为常见，新型冠状病毒感染后遗症已经成为全球重要的健康问题。从新型冠状病毒感染后遗症患儿中识别出POTS尤为重要。
引用：张清友, 高雨萌, 杜军保, 等. 儿童新型冠状病毒感染后体位性心动过速综合征的研究进展[J]. 中华儿科杂志, 2024, 62(2): 186-189.
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