[128期专访]天津总医院江荣才:中华医学会神外分会主要单位组成的ONET在国际上最新临床研究成果 正在和即将改变的是什么

神外前沿访谈录

总第128期

神外前沿讯，在中华医学会的领导下，我国多家优秀的神经外科团队合作针对慢性硬膜下血肿的药物治疗开展并完成了一项多中心随机双盲对照研究，研究始于2014年1月，成果于2018年7月30日在JAMA Neurology杂志上发表。

这项研究是我国神经外科临床研究的里程碑，此项成果已得到了国内外学者的重视，国际学术网站Medpage Today及 Medicalresearch第一时间以“Can a Statin Treat Chronic Subdural Hematoma? ——Chinese trial shows atorvastatin decreased volume, improved neurologic function”为标题对该项研究进行了正面评价。研究成果的推广将改变慢性硬膜下血肿缺乏有效的非手术治疗方法的现状，使许多老年慢性硬膜下血肿患者避免了手术的风险，降低了治疗费用，造福广大患者。

在近日举行的第八届北京协和医院MDT神经急重症高峰论坛上，该研究团队的核心人员之一，天津医科大学总医院神经外科副主任、NICU主任江荣才教授在会议做学术报告，并接受了神外前沿的专访。

江荣才教授表示，中国包括世界范围内很多国家的老年人口在增长，慢性硬膜下血肿的患病率逐年增加，虽然手术并不复杂，但是，手术仍有死亡和复发风险且患者遭受的痛苦和经济支出也相对较多，特别是老年患者。基于上述原因，急需开发新的安全可靠的非手术疗法现在国际上脑外伤、脑出血领域研究促进血肿吸收的较少，大部分出血性损伤的研究集中在如何在早期让脑水肿消退、如何让继发性脑损伤减轻到最低，所以我们希望在这个领域首先有所突破。

以下是访谈实录：

神外前沿：慢性硬膜下血肿他汀治疗有效的随机双盲对照试验（RCT）研究，近日有什么研究结果？

江荣才：这项研究是在中华医学会的领导下，我国多家优秀的神经外科团队合作针对慢性硬膜下血肿的药物治疗开展并完成了一项多中心随机双盲对照研究，研究始于2014年1月，成果于2018年7月30日在JAMA Neurology杂志上发表。

该研究设想最初是由张建宁教授提出并在神经外科循证研究东方协作组（ONET）的框架下实施完成。ONET的成立也是张建宁教授提出的，并得到了神经外科周良辅赵继宗两位院士和周定标教授的支持，2012年秋在天津正式成立。张建宁教授任组长，卢亦诚教授任副组长，我任秘书长。

创始单位除了天津医科大学总医院外，还有天坛医院、华山医院、解放军总医院、华西医院、湘雅医院、北京协和医院、哈尔滨医科大学第一附属医院、山东齐鲁医院、浙江大学第二医院、第二军医大学长征医院、第三军医大学西南医院、第四军医大学西京医院和香港中文大学威尔士亲王医院等全国著名神经外科。后来ONET扩展到了31个单位。在这些神经外科带头人的支持下，本项目方案几经修订终于成文，并于2014年顺利启动，于2016年9月顺利完成了所有患者入组和随访工作。

研究过程还是很艰难的，由于按照RCT规则设立了安慰剂对照，许多单位在通过分中心伦理会时都遇到了困难。是赵世光教授所在分中心第一个拿到了伦理学批准件，接着王任直教授、胡锦教授和赵元立教授也很快推动伦理通过，这几个著名神经外科顺利通过伦理，对其他单位起到了良好的示范作用。

方案形成过程中，我们先后得到潘伟生教授多次指导，李新钢院长百忙之中亲自主持启动会，张建民主任、冯华主任、费舟主任和高国栋院长都亲自主持启动会并做总动员，余新光主任过问临床研究的每一个细节，刘献志主任还亲自参加伦理会……其他主任也都亲历亲为，苏宁主任甚至亲自驾车去百公里之外随访患者，极大地加快了研究速度。

实施过程中，一些年轻专家如魏俊吉、胡荣、季晶、王东、田野、尉辉杰和朱熹德等为这个项目做了杰出贡献，也增长了临床医学研究的经验。论文完成过程中，又得到了华盛顿大学董京飞、长江学者施福东和著名临床研究专家贺佳等教授的无私指导。王硕教授、游潮教授、卢亦诚教授等虽然因种种原因没有加入本项目研究，但都对项目顺利实施和完成做了重要贡献。

这个项目成果是ONET全体成员智慧结晶和共同努力的结果，体现了我国优秀神经外科团队的力量。

近日，该研究成果以原创论文形式全文刊登在美国医学会会刊的子刊JAMA Neurology上。这是美国临床神经病学领域最高期刊，它的刊载意味着我国神经外科临床医学研究团队ONET初步具备了独立设计、独立完成高水平临床研究的能力。这是对国外学界批评我们中国人没有创新力的正面回应。我国神经外科人正在临床医学研究领域走向国际。

该研究证实阿托伐他汀治疗慢性硬膜下血肿有效，而且论著发表之前，其成果就已经被国内绝大部分神经外科使用，神经外科医生们普遍反映该方案切实有效，它已经在造福百姓。

神外前沿：有效率有多高？

江荣才：该方案目前有效率不算很高，大概60-70%左右，我们正在计划推进第二步的RCT研究，希望做出改良方案。现在已经完成了第一轮的方案讨论，还存在一些问题，需要继续修正。希望9月份能启动第二轮的RCT研究，为慢性硬膜下血肿带来更好的治疗方案。

神外前沿：第II期的RCT研究会扩大范围吗？

江荣才：第二期研究分两部分。一部分是香港中文大学威尔士亲王医院在第I期研究的基础上，将开展名为REACH研究的第III期临床研究，近日被香港”卫生部”正式批准。这是一项国际多中心的研究，将纳入马来西亚、新加坡以及中国大陆的五家单位，共征集患者540例（接近I期的3倍），其中中国大陆将完成150例，香港将完成350例，剩下的在马来西亚和新加坡完成。

这个研究将能进一步确认他汀治疗慢性硬膜下血肿的疗效，我们希望借此能把中国人原创的新疗法推广到东南亚，进一步获得国际医生的承认。这个项目将由潘伟生教授和张建宁院长来做共同主持。

第二部分是我们正在筹划的慢性硬膜下血肿第二个治疗方案的临床研究，该方案（简称READ）是第一个方案的改良研究。希望第二个临床研究能也得到香港的帮助，纳入到国际多中心研究中，真正做成一个高水准的由我国神经外科团队主导的临床医学研究，为我国神经外科开展临床医学研究做更多更有益的探索。

神外前沿：在这项研究中，您所在的科室承担什么任务？

江荣才：跟香港合作的REACH研究中，张建宁教授作参与方案设计和临床研究各项工作的统筹开展。在第二项READ研究中，ONET将作为方案的独立设计单位、主导单位，以及方案研究实施中资金的主要筹措单位。

神外前沿：慢性硬膜下血肿之前的主流治疗方案是什么？此项研究之后会在治疗方案上会有什么改变？

江荣才：慢性硬膜下血肿现在主流的治疗方案是钻孔引流，少部分是开骨瓣、去血肿。钻孔引流又分了很多种，钻一个孔或钻两个孔等等，有很多选择，总体来说就是以手术治疗为一线或标准治疗方案，目前全世界都是这样。

他汀治疗慢性硬膜下血肿方案出来以后，现在国内很多单位对于小血肿，基本上都采用了他汀治疗，大血肿手术后也辅以他汀治疗。现在已经有多篇文章，包括西南医院神经外科冯华教授、香港中文大学潘伟生教授先后发表论著，证实用他汀可降低手术后的复发率。

张建宁教授和冯华教授统计的1400多例的慢性硬膜下血肿流行病学的研究发现， 2014年之前的保守治疗是没有任何措施的，2014年之后的保守治疗绝大部分采用他汀治疗。这虽然只是我们两家中心医院的经验，但实际上全国的神经外科是同样的态势，也就是说他汀已经成为一个很重要的辅助治疗了。

在此研究之前，并没有一种药物被RCT证实可以有效减少慢性硬膜下血肿的术后复发率，因此，可以说他汀已经在一些方面改变了该病的治疗方案。

第二个治疗方案的临床研究，将会涉及到更大的血肿。如果该改良方案能被RCT证实，那么将有更多的病人将从中获益，例如年龄很大、体质很弱、并发症多、基础病多，不适合做手术的病人，以前没有办法，那么未来就可能用他汀为主的方案来彻底治愈。

实际上我们的第二套方案已经拿到了国家专利，并且在实践中已经独立治疗了200多例病人，有效率接近80%。

神外前沿：目前这个研究还面临哪些问题？

江荣才：第一，现在还不知道用什么指标来预测有效还是无效，只能通过CT复查来追踪疗效。如果我们能找到一个生物标志物来预测其疗效的话，就可以早期把病人分开，一组做手术，一组不做手术；

第二，我们现在还缺少一套完备、规范的方案，比如哪些病人有可能会复发，哪些病人可能会无效，哪些病人可能需要先做手术再用我们的方案，我们希望香港方案和我们第二个临床研究结束以后，能得出比较系统的方案来，包括中、英文版，希望能在国际上改变这个疾病的治疗并得到广泛承认。

神外前沿：有个可能不太恰当的问题，这个方案如果推广出来，那么神经外科的业务量就会大幅锐减？

江荣才：任何医生，包括神经外科医生的终极目标都是希望病人用最小的代价得到最大的获益。外科是解决肿瘤、血肿的重要手段，也是不可代替的部分。在我们目前对疾病的认知范围内，外科手段仍然是必须的。

将来随着我们对病理生理的进一步了解，对药物新技术的进一步开发，很多疾病完全有可能不需要用外科手术就可以解决，但这还需要很长一段时间。

对于慢性硬膜下血肿，尤其是一些大血肿、情况很危险的病人，手术还是主要手段。但对于早期发现的小血肿，大部分可以用保守治疗来解决。

对于神经外科来说，我们的成果推广后，可能手术量会减少一些，但慢性硬膜下血肿这个病在神经外科界就是小病种，占比不高，即使它的手术率下降了，不会影响全局。但是慢性硬膜下血肿的病人付出的代价更少、获益更多。而且从国家医疗开支来看，相比现在的传统钻孔引流或者开放手术，他汀治疗费用仅占标准治疗的1/5到1/10。当然这只是经济账，还不包括社会效益，社会效益是指大部分轻微的病人可以在家里接受治疗，减少社会劳力的支出，对病人心理的影响也会变小。

神外前沿：您有没有估算过这个方案使得多少患者从中获益？

江荣才：慢性硬膜下血肿总的发病率在中国是10万分之5.8或10万分之7，而老年人的发病率是年轻人的5到10倍。按10万分之7来算，每年差不多有 7万新发病人，加上一些未表现出明显症状的，每年全国应该有十几万的病人。

在我们科钻孔引流手术的经济费用大概是每个病人平均1.5万-2万，即使按每年有10万个病人计算，10万个病人费用应该是近20个亿。如果能只花1/5的代价就可以解决问题，那就可以省下4/5的钱，这将是10几亿人民币，是一笔不小的数目。

神外前沿：但是要考虑到适应症的问题，不一定10万病人都是适应做手术的？

江荣才：对，我们只是这么估算一下。考虑到大部分病人发病非常隐匿，还有很多病人因为恐惧手术耽搁了治疗；还有一部分是查体偶然发现患病，说明病人症状很轻微。因此，有机会接受保守治疗的病人比例应该是可观的。如果我们这个方案被证实有效的话，通过进一步宣传，病人更重视了，早期去筛查，那么更多的病人可以走这个途径，不会拖到很严重的程度。

慢性硬膜下血肿在国外很受重视，属于脑外伤范畴，整个脑外伤领域在国际上一直都是很受重视的。而且随着技术的发展，我们也许还会推出第三个方案，有可能解决更多的出血性脑损伤的疾病，所以我觉得意义非常大。

现在国际上脑外伤、脑出血领域研究促进血肿吸收的还很少，大部分出血性损伤的研究集中在如何在早期让脑水肿消退、如何让继发性脑损伤减轻到最低，所以我们也希望在这个领域首先有所突破。

神外前沿：这个方案一旦推行，神经内科、急诊科、神经外科等各个科室都是可以用的？

江荣才：我们现在还没有拿出完备的规划出来，所以只能在神经外科推广。因为还有一部分病人血肿量很大，需要手术治疗。如果盲目选择保守治疗，那么就把这部分病人置于危险的境地了。

神外前沿：这是不是也反映出目前钻孔引流在某些地区存在滥用的情况？

江荣才：现在慢性硬膜下血肿的主流方案就是钻孔引流，所以一般采用钻孔引流都是合理的。但是问题在于，钻孔引流并不是万能的，其本身就存在着一定的复发风险，在国际上复发率统计是20%左右，而且一旦复发，部分医生会措手不及，病人则更紧张。

复发后医生最多的就是选择再钻孔，或者有一部分做开放手术，但开放手术可能会给病人带来很差的效果。

也有人研究，慢性硬膜下血肿之所以会在这一部分外伤的病人发生，有可能这部分病人本身存在脑组织结构的异常，如果没有认识到这个问题就去做钻孔或者开放手术，可能会带来一些意想不到的不良后果。

这种病例报道还很常见，比如有手术做了3、4四次的，有的还把左右双侧的颅骨瓣去掉了，但病人的预后还是很差，最后导致危险的情况。

我觉得我们这个他汀方案对这些病人有可能会带来一些好处和帮助，当然我们还需要更多的病例来证实。

神外前沿：这个研究是否存在一些争议，比如说它只是在方案上提供了一个选择，而不是在核心技术上做了突破？

江荣才：目前这个研究还有很大的局限性。第一，这个方案已经被证实有一定疗效，但其作用机制实际上并不是很清楚；第二，这个方案是一个老药新用的方案，是创新，但不是大创新。跟屠呦呦教授提取青蒿素这种药物的大创造发明还是有差距的。

但是老药新用是我们国家最近非常提倡的一种医药创新，它可以节省好多时间，适合我们医生在非常繁忙的条件下去开展；还可以在有条件的地方首先开展。

在我们国家现在整个医药创新领域缺乏亮点的情况下去做原创药原研药，对我们临床医生来说可能还不具备条件，也有知识壁垒。

当我们没有更好的手段来解决疾病的时候，我们基于实际条件来做老药新用的创新，我觉得是非常实用的。而且，我们这个研究是世界上阿托伐他汀除了降血脂之外首次用于其他治疗，并被RCT研究证实有效的，在此之前有人试过用他汀来治疗呼吸窘迫症（ARDS）、慢阻肺（COPD），这些研究可能在个案里面有效，但是到RCT都失败了。

显然，本研究还没有实现核心技术的突破，但是实现了应用技术的某些突破。

受访者简介

江荣才 教授，博导，医学博士，天津医科大学总医院神经外科副主任，NICU主任，天津市神经病学研究所副所长，天津市高校领军人才，天津市“131”第一层次人才及天津市首届“131”第一层次人才创新团队带头人。是慢性硬膜下血肿新疗法两发明人之一。师承我国著名神经外科专家朱诚、刘宗惠和浦佩玉教授，曾在天津医科大学和美国MD Anderson Cancer Center接受博士后训练，在国外接受NICU培训。任中华医学会神经外科分会委员、脑创伤专业组副组长，中国神经外科重症管理协作组副组长，兼任其他多个神经外科学术职务。专业从事脑外伤与神经重症患者的救治，主持国家自然基金项目4项，省部级项目3项。作为执行人完成7项国际合作项目。设计并主持3项多中心临床医学研究。主笔撰写2篇中国神经外科重症管理专家系列共识。是多本专业期刊编委和审稿人。先后获得天津市科技进步1、2等奖共3项。发表论著106篇，SCI60篇。

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