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需重新审视:高密度脂蛋白胆固醇-“好”胆固醇?

临床大师 离床医学
2024-08-29

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1975年,Miller和Miller1]报道低浓度高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)和心血管疾病风险增加相关。此后,Frammingham大规模人群观察性研究显示,HDL-C浓度和冠心病发病率负相关2],HDL-C被普遍视为“好”胆固醇。然而,多项设计严谨的大规模临床研究,包括AIM-HIGH、dal-OUTCOMES、HPS2-THRIVE等结果提示高剂量烟酸、胆固醇酯转移蛋白(cholesteryl ester transfer protein,CETP)抑制剂可有效升高HDL-C浓度,却并未降低心血管事件风险3, 4, 5]。此外,孟德尔随机研究显示,基因组中多种升高HDL-C浓度的基因突变未改善心血管预后6]。HDL-C和心血管疾病的关系需重新审视。

1项流行病学研究提示,HDL-C并不能简单等同于“好”胆固醇,过高或过低浓度的HDL-C均与心血管不良事件相关。Zanoni等7]发现编码HDL-C受体的清道夫受体-BI(scavenger receptor BI,SR-BI)基因(SCARB1P376L突变携带者HDL-C浓度明显升高,纯合子和杂合子携带者血浆HDL-C浓度分别为110.1 mg/dl和86.9 mg/dl,然而冠心病发生风险却显著增加(OR=1.79,P=0.018),与SR-BI功能缺失导致高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)参与的胆固醇逆转运功能受损相关。2项旨在评估极高浓度HDL-C的健康人群全因死亡率的前瞻队列研究显示,极高浓度HDL-C(男性>97 mg/dl,女性>116 mg/dl)的健康人群全因死亡风险增加,HDL-C浓度和全因死亡发生率呈U型关系8]。基于英国生物银行数据库的研究发现,相较中等浓度组(HDL-C 40~60 mg/dl),极高浓度HDL-C组(>80 mg/dl)全因死亡(HR=1.96,95%CI:1.42~2.71,P<0.001)和心血管死亡风险增加(HR=1.71,95%CI:1.09~2.68,P=0.02)9]。因此,HDL-C浓度并不是越高越好。浓度不能反映HDL-C颗粒的功能,此外,某些因素可将HDL-C的抗炎症状态转换为致炎症状态。

HDL通过介导胆固醇逆转运,抗炎、抗氧化等机制,发挥着抗动脉粥样硬化等多种心血管保护作用。HDL-C浓度并不能反映其功能状态,HDL和心血管事件风险的相关研究焦点由HDL-C浓度转变为了HDL功能。HDL胆固醇流出能力(cholesterol efflux capacity,CEC)是指HDL介导巨噬细胞胆固醇流出的能力,这是胆固醇逆转运过程的第1步,是HDL主要生物学功能之一,已在动物模型中证实可延缓动脉粥样硬化斑块的进展10]。2014年新英格兰杂志发表的达拉斯心脏研究显示,HDL-CEC和心血管事件发生风险负相关11]。一项纳入了18项观察性研究的荟萃分析示,高HDL-CEC人群的冠状动脉疾病风险减低,比值比为0.52(95%CI:0.37~0.71),二者呈线性负相关性12]。此外,孟德尔随机研究显示,LIPG基因突变促进HDL-CEC过程,升高HDL-C浓度的同时减少了CHD发生风险;LCAT和LIPC基因突变升高HDL-C浓度,但未改善HDL-CEC能力,CHD发生风险增加6],再次印证了相比于HDL-C浓度,HDL功能更具有心血管疾病预测价值。此外,PREVEND研究发现HDL的抗炎作用和心血管疾病发生率呈负相关性(OR=0.74,95%CI:0.61~0.90,P=0.002),独立于高敏C反应蛋白水平13]

HDL具有高度异质性,表现为HDL颗粒密度、大小、电荷、蛋白质及脂质组分存在差异。参与HDL颗粒构成的蛋白质和脂质有200余种,不同蛋白质和脂质“组合”造成HDL结构的差异化,并导致HDL理化特性和功能的异质性14, 15]。早期HDL分类主要基于HDL的理化性质,如根据颗粒密度,分为HDL2和HDL3,不同亚型HDL和冠心病的相关性研究结论并不一致。近年来,HDL蛋白组学成为新的研究焦点,上百种蛋白质参与着HDL的构成,影响着HDL的生物学功能。除外载脂蛋白(apolipoprotein,Apo)A1和ApoA2,Morton等16]研究提示含有ApoE的HDL颗粒增大、血浆清除速度增快,提示ApoE-HDL促进胆固醇流出,具有抗动脉粥样硬化作用。在前瞻性队列研究中,该团队发现ApoE-HDL和心血管疾病风险负相关。此外,研究发现包含ApoM的HDL颗粒可以通过抑制内皮细胞表达细胞黏附因子,从而发挥抗炎作用。与此同时,HDL蛋白组学研究显示,HDL也参与着补体通路活化、抗感染、蛋白酶抑制等过程17]

基于HDL的心血管保护作用,以改善HDL功能为目标的临床试验广泛开展。PREDIMED研究发现富含橄榄初榨油或坚果的地中海饮食显著改善了HDL功能,包括CEC功能,提供了一种降低心血管风险的生活方式干预方法18]。血管生长素样蛋白反义寡核苷酸促进HDL胆固醇逆转运过程,在动物模型中被证实可以延缓动脉粥样硬化进展,并在2期临床试验中展现了良好的安全性和耐受性,为降低动脉粥样硬化残余风险带来希望19, 20, 21]。此外,重组HDL或HDL类似物相关研究均未获得阳性结果。CARAT研究显示重组HDL CER-001未改善急性冠脉综合征患者动脉粥样硬化斑块体积22]。Milano Pilot研究显示HDL类似物MDCO-216促进胆固醇流出,然而并未改变斑块体积23]。可能与药物剂量或使用时机不当,以及重组HDL或HDL类似物缺乏抗炎、抗氧化等多种HDL生物学功能有关,但还需更多研究证据。尽管多项关于CETP抑制剂的随机对照研究为阴性结果,但是与第1代CETP抑制剂不同,第2代CETP抑制剂可能具有多靶点的调脂作用,包括降低LDL-C、中间密度脂蛋白胆固醇等24]。孟德尔随机研究提示,同时具有基因预测到低水平CETP和前蛋白转化酶枯草溶菌素9的患者冠心病风险降低25, 26]。有趣的是,尽管没有降低心血管风险的确切作用,近期研究发现抑制CETP升高HDL-C的同时改善了脓毒症患者的预后27]

围绕HDL的临床研究和药物研发仍在继续,流行病学研究证实HDL-C仍然是评估心血管风险的重要标志物,HDL-C水平和全因死亡率、心血管疾病死亡率呈U型关系,并非越高越好。HDL的异质性为临床研究带来诸多的不确定性和复杂性;另一方面,HDL介导的胆固醇转运,其抗炎、抗氧化等作用又为它在心血管疾病、感染性疾病、肿瘤性疾病等领域应用带来新的希望。如何找到有效改善HDL功能的治疗靶点可能是未来的研究方向。


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无创呼吸机使用培训
无创呼吸机的临床应用及实践要点
经鼻高流量氧疗切换无创呼吸机时机(文图+视频)
机械通气与自主呼吸活动的评估
如何通过呼吸机观察患者的自主呼吸(短视频)
有创呼吸机的临床应用及及实践要点
程序化机械通气撤机流程,呼吸机应用成败的关键!
中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南
医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎如何合理使用抗菌药物

肝肺穿刺
CT介入引导操作规范(2022)
呼吸危重症患者行肺组织活检操作的专家意见
CT引导下经皮穿刺肺活检(附2个视频)
快速识别与处理胸部肿瘤经皮穿刺相关急重症
胸部肿瘤经皮穿刺活检中国专家共识(2020版)
支气管内超声引导经支气管针吸在肺癌应用相关共识
看图识病:肝脓肿穿刺液为红褐色?
肝穿刺活检:安全性、目的、适应证与禁忌证
硬货分类:重症超声、心脏超声、肺部超声、超声引导

血液净化
血液净化标准操作规程2021版(国家卫健委)
重症血液净化:从技术到科学
重症血液净化:从理念到实践
六大血液净化模式临床应用要点总结(表)
人工肝血液净化技术临床应用专家共识(2022年版)
中国重症血液净化护理专家共识(2021年)
血液净化急诊临床应用专家共识
强化血液净化治疗中毒:过犹不及
操作视频:血液净化-胆红素吸附治疗
血浆置换标准操作规程(国家卫健委2021版)
CRRT上下机操作流程图解(PPT课件)
连续性肾脏替代治疗(CRRT)如何调整抗菌药物?
CRRT时常用抗生素的剂量调整(表)
连续性肾脏替代治疗CRRT的时机之争,仍在继续?
连续性血液净化置换液的配制(重症血液净化学)
血液透析基础知识大全
血液透析时机的选择
血液透析中低血压防治专家共识(2022)
输血透析尿毒症者并发丙型肝炎引发的争议
47岁女患者,长期透析-发热-左下肢疼痛-肺内结节,原因何在?
透析性脑病(血液透析并发症)
一种越来越罕见的综合征:透析失衡综合征(DDS)

重症超声
对肺脏超声评分系统的思考
肺超声与新型冠状病毒肺炎(视频)
如何使用床旁超声对清醒俯卧位通气患者肺复张评估?
重症超声的血管评估
颈部血管超声、经颅脑实质超声和周围神经超声的操作规范
经颅多普勒超声的操作规范
经颅多普勒超声监测的操作规范
新型冠状病毒肺炎重症超声应用专家共识(战时应急稿)
图文详解超声心动图的测量方法
重症超声与血流动力学(王小亭)
重症超声基础讲座系列1+2(6个视频)
重症超声导向的六步法休克评估流程
不明原因休克急诊超声临床实践专家共识
超声心动图标准观察切面、测量参数、观测时相、测量方法
重症技术:心脏超声实操(附视频)
心脏超声中常用英文缩写+中文对照
血培养和超声心动图均为阴性的感染性心内膜炎(病例)
价值50块钱的心脏超声口诀
心脏超声测量标准参考(视频+图文)
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中国成人心脏瓣膜病超声心动图规范化检查专家共识2021
为何肺超声检查总是失败?(译文)
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重症超声临床应用技术规范
肺超声检查如此简单:分步指南
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肺部超声评估胸腔积液(译文)
重症超声在心肺复苏中的临床应用
床旁超声在心脏骤停中的应用
床旁超声在急危重症临床应用的专家共识
POC:急诊超声的临床应用
床旁超声评估机械通气患者撤机风险
基于循证的成人床旁超声护理专家共识
用事实说话:床旁超声对急性心力衰竭的诊断及治疗
从超声心动图9大征象洞察肺动脉栓塞
如何利用超声心动图判断肺动脉栓塞?
超声引导桡动脉穿刺置管术(平面内)
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超声引导穿刺视频:动-静脉体外膜肺氧合ECMO操作示范
重症超声引导的血管置管精准操作
重症超声指导循环衰竭处理临床思维
重症技术:膈肌超声-操作实践经验(3个视频)
头颈部血管超声若干问题的专家共识 (颈动脉部分)
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支气管内超声引导经支气管针吸在肺癌应用相关共识
肝病超声诊断指南2021
硬货分类:重症超声、心脏超声、肺部超声、超声引导
好书/新书推荐:支气管内超声
循序渐进用好血管内超声
掌握规范肺部超声实操技巧
重症肺超声
心脏超声技术指南—解剖、检查规范及超声表现
畅销全球50年,《Feigenbaum超声心动图学(原书第8版)》
消化系统疾病超声入门
支气管内超声临床应用病例解析

ECMO
体外二氧化碳清除技术ECCO2R(PPT课件)
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成人体外心肺复苏专家共识更新 (2023版)
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凝血相关指标与体外膜肺氧合治疗出血风险的研究进展
体外膜肺氧合过程中的监测
中国体外膜肺氧合应用现状及问题
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不同情况下成人体外膜肺氧合临床应用专家共识(2020)
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主动脉内球囊反搏(IABP)操作规范(视频)
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右心漂浮导管检查操作流程专家共识
晚期胰腺癌介入治疗临床操作指南(试行)(第五版)
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呼吸内镜诊疗技术临床应用管理规范(国家卫健委办公厅)
ICU患者支气管肺泡灌洗液采集、送检、检测及结果解读规范
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您到底懂不懂?药品说明书≠诊疗规范
【规范与指南】卡普兰-费希尔规则(Caplan-Fisher Rules)

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