侵袭性真菌感染临床诊治中应注意的问题

近年来随着广谱抗菌药物、肿瘤化疗、造血干细胞和实体器官移植以及糖皮质激素与免疫抑制剂等广泛应用，侵袭性真菌病的发病率逐年上升。

由于真菌感染临床表现不特异、检测技术有限以及早期发现难、治疗药物选择难、预后差等一系列问题，临床医生往往对侵袭性真菌感染谈"真"色变，常出现漏诊、误诊，或误用/滥用抗真菌药物等现象。

下面从临床医生对深部真菌感染诊治中应注意的一些问题进行探讨。

一、临床判定真菌感染种类

临床上常见的真菌按不同形态分为酵母样真菌、类酵母菌、霉菌和双相真菌；按致病性分为致病性真菌和条件致病菌，前者包括组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌等，而念珠菌属、隐球菌、曲霉菌、毛霉菌、放线菌、奴卡菌属等属于条件致病菌，可导致免疫功能低下人群机会性感染。

最常见的酵母样真菌主要是念珠菌属（主要有白念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌等）和隐球菌；丝状真菌主要包括曲霉菌、毛霉菌等。

临床上最常见的侵袭性真菌感染主要包括念珠菌感染、曲霉菌感染和隐球菌感染，占第四位的是肺孢子菌感染^[1,2]。

中国侵袭性酵母样真菌监测网（CHIFNET）数据显示，2016年临床分离的3 603株菌中最常见为念珠菌，其中白念珠菌占41.4%，近平滑念珠菌占15.8%，光滑念珠菌占9.0%，隐球菌占10.5%。血标本中白念珠菌占30.9%，近平滑念珠菌占23.1%，更多见于导管相关感染。脑脊液标本中74.4%为新型隐球菌^[3]。

不同的侵袭性真菌病往往有着不同的高危因素，如艾滋病患者由于CD₄⁺T淋巴细胞减少，临床常见口腔念珠菌感染、隐球菌脑膜炎；血液病患者化疗后粒细胞缺乏时出现曲霉菌感染较为常见，移植后患者同样易患曲霉菌感染^[4,5]。

不同真菌分布也存在一定的地域差异，如马尔尼菲篮状菌感染多见于我国广西、广东、福建和云南等南方地区。工作环境中密切接触大量花草和土壤的人患病时也要警惕吸入隐球菌、曲霉菌等导致真菌感染。

临床遇到高度怀疑真菌感染时，要先尽可能地充分评估患者的免疫状态、高危因素和生活区域，经验性判断可能的致病真菌是何种类，再通过采集合格标本争取获取病原体。不要用"真菌感染"一概而论，而影响正确的用药选择。

二、不同真菌感染的特征性临床表现

侵袭性真菌感染临床表现往往不典型且易被其原有疾病掩盖，早期诊断困难，但不同的真菌感染仍具有其各自的临床特点，临床医生需明察秋毫、尽早甄别。

念珠菌广泛定植于人体上呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道等体腔，一旦正常屏障破坏、免疫功能受损或局部菌群失调可使定植在这些带菌部位的念珠菌生长繁殖，可引起念珠菌血症、导管相关血流感染等，并易经血行播散，累及全身其他器官。因此对于痰和尿标本中分离出念珠菌一定要慎重鉴别是定植还是感染。

一旦获得念珠菌血流感染培养阳性结果，则需高度重视，尽早治疗。据报道，念珠菌属为美国院内血流感染第4位致病菌，检出率达9%，病死率高达39.2%。

临床一旦发现念珠菌血流感染，还需要寻找有无播散的部位，包括骨关节（胸腰椎）、心血管系统、眼、中枢等部位是否有受累。

播散性念珠菌感染可见于血液病化疗或移植后患者，表现为全身多脏器累及（常见于肺、脑、肝肾、脾脏等），受累脏器影像学上表现为多发占位性病变，有时呈慢性病程，临床需加以鉴别^[6]。

与念珠菌感染不同，曲霉菌感染根据患者的免疫状态可分为急性侵袭性感染和慢性曲霉菌病，前者更多见于粒细胞缺乏或移植后免疫功能低下患者，肺部最常受累，表现为咳嗽、咯血或痰中带血，很多患者由于曲霉菌的致敏性表现为喘憋、呼吸困难等。

变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）具有典型的哮喘发作表现、烟曲霉速发皮肤试验阳性或血清特异性抗体增高可协助诊断。

颅内的曲霉菌感染，往往由鼻窦炎引起^[7]。

另一个常见临床致病真菌为隐球菌。多为吸入性感染，可导致单纯肺隐球菌病或隐球菌脑膜（脑）炎。肺隐球菌病表现不特异，发热、呼吸道症状往往不突出，临床判定时需注意询问患者的高危因素以及通过隐球菌荚膜抗原定量定性检测来鉴别。

隐球菌脑膜炎患者有典型的发热、头痛、恶心、呕吐等表现，临床需行腰穿，做脑脊液检查，墨汁染色阳性和隐球菌培养阳性可诊断，隐球菌荚膜抗原的敏感性和特异性均可达95%以上，有助于诊断。隐球菌性脑膜炎和结核性脑膜炎临床表现相似，需行脑脊液病原学检查加以区别^[8]。

三、要重视镜检，正确认识某些真菌检测的诊断价值

无菌体液培养阳性和病理组织找到病原体是诊断的金标准，其他如临床标本的直接镜检和培养、抗原抗体检测、聚合酶链反应（PCR）检测等也有助于侵袭性真菌病的诊断。

直接镜检是真菌学检查最经典的方法，具有快速、简便的特点，但阳性率较低。培养阳性可进一步鉴定真菌的种类。

曲霉菌感染往往在病理组织看到45°分支分隔的菌丝；隐球菌镜下可见带有荚膜的酵母细胞；病理组织中见到粗大无分隔呈直角分支的菌丝应考虑毛霉菌感染；组织细胞内的酵母细胞常提示组织胞浆菌或马尔尼菲篮状菌感染；棕色菌丝和/或孢子常提示暗色真菌感染。通过过碘酸希夫反应（PAS)、银染等特殊染色可清楚显示真菌细胞。

合格的临床微生物标本的真菌镜检和培养为临床诊断真菌的重要手段。

需要注意在免疫功能正常的患者，即使经纤维支气管镜下保护性毛刷取得的标本,真菌培养阳性也很可能为污染或定植，不能作为侵袭性感染的依据。

若支气管肺泡灌洗液、脑脊液直接镜检或培养隐球菌阳性，或发现肺孢子菌包囊、滋养体、囊内小体则有临床意义。

近年来有关真菌感染的血清学检测手段也得到提高。

1，3-β-D葡聚糖广泛存在于各类真菌（除接合菌等）的细胞壁中，占真菌胞壁成分50%以上，以酵母样真菌含量为最高，连续1，3-β-D葡聚糖检测(G试验)阳性对诊断侵袭性真菌病尤其是念珠菌、肺孢子菌有重要意义，注意某些情况下会出现假阳性可能，如某些应用抗肿瘤药物、抗菌药物、溶血、手术换药等^[9]。

半乳糖甘露醇聚糖抗原检测（GM试验）是检测分布于大多数曲霉及青霉属真菌胞壁中的半乳甘露醇聚糖，可在临床症状和影像学改变尚未出现前数天表达阳性，动态监测血清半乳糖甘露醇聚糖含量既有利于曲霉感染的诊断，又有利于判断疗效和病情发展，但也存在一定的假阳性；此外,肺泡灌洗液的GM试验比血的GM试验数值对诊断曲霉菌感染具有更高的特异性和敏感性^[10]。

四、真菌感染影像表现多样化、鉴别困难、极易误诊

侵袭性真菌感染的影像学表现多样化，可表现为斑片、结节、实变、磨玻璃样和空洞等^[11]。肺部CT改变往往和机体免疫状态和病理改变密切相关。

同一种真菌感染可呈现不同的肺部影像改变，同一种肺部CT改变也可见于不同种的真菌感染。

若化疗后粒细胞缺乏或移植后患者出现肺部典型的晕征、新月征或空洞，首先要考虑曲霉菌感染可能；肺隐球菌病大多表现为结节状或团块状，也可见有薄壁空洞，其常被误诊为结核、结节病或肺部肿瘤；有的则从影像上判定为"肺癌"，行手术病理证实确诊为肺隐球菌病。播散性念珠菌感染往往在肺部呈现弥漫分布的斑片或大片实变、磨玻璃改变，也可有多发小结节样改变，若累及肝、脾、肾脏则表现为特征性的多发占位性改变。

临床医生在看到肺部的空洞改变时，不能以偏概全地误认为"空洞一定就是曲霉"。要先充分评估患者的免疫状态、高危因素，再进一步行有关病原学或血清学检查进行鉴别诊断。

因为空洞样病变不仅仅见于曲霉菌感染，也可见于其他如金黄色葡萄球菌感染、结核病、奴卡菌感染等，甚至可见于血管炎性肺部改变，如Wegner肉芽肿、白塞病等。临床上往往容易误诊而贻误治疗。

五、熟悉抗真菌药物药代动力学/药效学（PK/PD）等特点

临床常用抗真菌药物有多烯类、唑类、棘白菌素类、氟胞嘧啶等。临床医生常常由于对不同种抗真菌药物的PK/PD特点不熟悉，会出现一些治疗用药的误区。

1．选药正确，但剂量或疗程不足：

临床经常看到氟康唑应用剂量不足的情况。根据氟康唑的PK/PD特点，首剂应该给予800 mg，以后每天给予400 mg，这样可以保障机体次日达到理想的血药浓度，倘若不给负荷剂量每日400 mg需要1周时间才可达到血药浓度。

2．重视药物组织分布浓度：

不同的药物组织浓度差别较大，如棘白菌素类药物由于相对分子质量偏大，组织浓度和血浆浓度优势不如相对分子质量小的氟康唑和伏立康唑，不宜穿透血脑屏障、尿中浓度较低等，因此对以上特殊部位的感染，比如念珠菌脑膜炎、念珠菌眼内炎、念珠菌泌尿系感染等，选择棘白菌素时要慎重^[12]。

3．重视药物-药物相互作用以及食物-药物作用：

抗真菌药物要注意和其他药物之间的配伍禁忌。如伏立康唑通过细胞色素P₄₅₀酶代谢，要注意不能和抗结核药物（利福平、利福喷丁）、苯巴比妥、卡马西平、西沙比利等共用。

食物可显著影响伏立康唑的吸收、生物利用度，特别是脂肪性食物可使血药峰浓度和生物利用度分别降低34%和24%。故建议医师叮嘱患者服用伏立康唑口服片时在餐前或餐后1 h给药。伊曲康唑口服液在服药后至少1 h内不要进食，而伊曲康唑胶囊则需餐后立即服用。

中度到严重肾功能减退（肌酐清除率<50 ml/min）的患者应用伊曲康唑、伏立康唑时，可发生赋形剂蓄积，宜选用口服给药^[13]。

总之，侵袭性真菌感染无论在诊断还是治疗方面仍存在很多挑战，临床医生需充分考虑到患者（高危因素、免疫状态等）、药物（PK/PD特点）、真菌（种类、致病性）三者间的动态关系，才能更好地对侵袭性真菌感染进行早诊断、规范治疗，实现降低病死率。

引用: 吕玮, 刘正印. 侵袭性真菌感染临床诊治中应注意的问题 [J] . 中华内科杂志,2019,58 (8): 553-555.

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