诊断心肌梗死相关的生化标志物
重症行者翻译组 李喜元译
摘要
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前言
在过去的数十年中，心肌坏死及疾病如急性心肌梗死的诊断，依赖生物化学指标的监测。然而，生化检测方法的潜能实际上受到限制，需要高度的敏感性和特异性的指标。而且，这些指标检测还必须既快速又简化。表1提供了生化指标的大体概况。临床上，目前有多种指标被应用。但是，其中一些指标会逐渐被废弃，不大可能被用于日常的临床实践中。更多敏感方法的发现，使得这些方法在诊断解读方面更富有挑战性。单个指标的应用和被测价值的解读，需要大量的知识以及经验。这一点需要得到广泛的关注。
心脏肌钙蛋白
在心肌梗死的诊断中，由于能够给予灵敏且精确的结果判断，心脏肌钙蛋白目前和未来可能都是心肌坏死诊断的金指标。心脏肌钙蛋白两种亚型，即cTnI和cTnT。它们为心肌所独有，当心肌坏死即被释放出来。在心肌梗死和心血管危险分层方面，两种指标提供了等效的信息。2007年和2012年最新出版的心肌梗死的通用定义，血浆cTn是基础性的测量。由于cTnT 检查被唯一的制造商申请了专利，全球范围该指标被标准化。然而，只有当特有的生厂商采用相同方法的时候，其cTnI的结果才与cTnT有可比性。应用传统的方法，cTn在健康个体中不应该被监测到。因为一些原因，在健康的个体中，极低水平也可以被监测出来。急性心肌梗死的诊断截断值，其上限值（URL）是一个主观数值。2007年，URL被描述正常参考人群第99%分位数。决定最佳的精确度，为变异系数，应该≤10%，由厂家给出URL。生化检测法要求高，使得敏感性有一点下降。尽管如此，于心肌坏死的发作期时收集血样，其敏感性接近100%。而在心肌梗死缺乏诱因的情况下，cTn水平升高仅仅被认为是心肌损伤的一种表现。cTn升高可以在2-4h侦测到，直到心血管事件4-6h后，其升高才具有诊断帮助意义。坏死心肌细胞释放cTn是一个逐渐的过程。这个可以解释，为什么广泛的心肌坏死后血浆cTn水平还在升高，可长达14天。cTn升高的总量，与心肌坏死的程度是一致的。
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血浆肌钙蛋白水平升高的原因
血浆cTn水平升高潜在的原因列在表2。急性心肌梗死的诊断，基于至少超过cTn的URL值，该数值随后下降，回到URL值以下—取决于心肌梗死的幅度--在数小时至数天内。这样，急性心肌梗死的诊断要求至少两次测量。如果延迟的cTn水平升高，并没有明显的疾病，其原因更可能是心肌炎或者其它长期的原因。cTn轻微的的升高最常与心动过速、严重心力衰竭，肺栓塞，低血压或者未控制的高血压有关。这些升高是由于多种不同机制的混合造成的。严重心力衰竭有关的cTn升高最高可以达到40%的病例。由于心力衰竭cTn升高更常见于患者合并冠心病、高血压、糖尿病和肾衰。这些情况下，cTn升高患者具有更高的死亡率和早期再住院率。在室上性心律失常中，cTn常常轻度升高，出现在心律失常发作的1h以内。在肺栓塞和肺动脉高压中，cTn升高的水平与病变的程度、心电图改变的幅度，右室过负荷的超声征象呈正相关，更为重要的是，与预后正相关。cTn不升高提示零死亡，合并症风险更小。阴性预测值在97-99%。然而，cTn升高偶尔在轻度肺栓塞患者中也可以监测得到。其阳性预测值相当低（34-42%）。加上利钠肽，cTn升高可能帮助指导溶栓治疗的选择。然而，溶栓的适应症不能仅仅基于这个参数。cTn更显著增高见于应激性心肌病。该病的原因不清，也许是模棱两可。在脑卒中和SAH中，儿茶酚胺水平升高，而cTn常常出现轻微升高。无心肌缺血的临床表现，没有必要重复地测量cTn以便除外AMI。多数心包炎病例导致cTn的升高。其升高通常持续数日，无下降或者甚至持续上升。cTn升高见于心脏挫伤，心脏除颤后，心内膜活检后或者心律失常消融后，但是出现非常少。超过三分之一患者心脏电极起搏患者cTn中度升高，高于URL，然而，升高在24h内消失。心血管并发症增加的风险被预告，在感染和其它严重条件下cTn也轻度升高。然而，cTn升高与这些情况相关，但不是可靠的预后指标。
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用高敏法测定肌钙蛋白
除了传统或者标准的cTn测定方法，近期出现高敏cTn方法，被称作hs-TnT和高敏或者超敏TnI(hs-TnI)。cTn是等效的，高敏仅仅是指在方法学上（敏感程度更高）。术语高敏法是指允许在50-90%健康个体中监测出cTn。URL是第99分位值，在健康的参考群体的个体中，变异系数小于10%。高敏的方法获得了广泛的认可，特别是hs-cTnT的方法。用hs-cTn监测得数值在男性略高于女性。男性和女性的URL分别是14.5ng/l和10ng/l，混合人群为13.5ng/l。用hs-cTnI监测，这种差距可能更高。在所有的成员单位推荐应用统一的单位，即国际标准-ng/l。而在英语语言国家，实际应用pg/ml占主导地位。
同标准方法相比，在无AMI的患者中，Hs-cTn大范围被监测到轻微升高。比如，在慢性稳定性心力衰竭或者稳定冠心病患者中，在那些服用各种药物的患者中，或者在更严重感染患者中。Hs-cTn数值升高与心血管病并发症的危险增加有关。问题是，治疗措施的益处是否反映这些检测到的最小数值的变化。然而，应用三倍诊断截断值来提升此种方法特异性方面的努力，随后导致死亡率增加。不稳定性心绞痛出现是否伴有hs-cTn升高目前还不清楚。无可争辩的优势是，应用hs-cTn方法可早期监测升高的血浆cTn水平。自坏死发作开始1h，hs-cTn升高可出现，对于诊断有用。基于在1h以内cTn水平变化的幅度，AMI的诊断可以被除外。2011年欧洲心脏协会指南推荐，cTn在3小时内应重复检查。cTn的变化值被表达为相对（＞20%）和绝对值。
多数研究建议基于绝对变化值的评估更为可靠。Hs-cTn的病例，具有诊断价值的变化值为9.2ng/l。用这个截断值，阴性预测值是97%，阳性预测值49%。对于ST段抬高且无AMI的亚组患者，理想的诊断值为6.9ng/l，阴性预测值93%，阳性预测值为83%。相似数值也被推荐于1-2h后的随访监测。结果，在事件发作后，可以提前至2-3h除外AMI诊断。病人经历早期复发的AMI，患者持续存在cTn升高，hs-cTn额外增加至少20%认为AMI复发发生。在心血管并发症的危险分层中，与传统方法检测cTn相比，hs-cTn显示更为敏感。然而，在未怀疑心肌损伤的危险分层，不必常规检查。
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高强度用力期间肌钙蛋白的升高
忍耐活动如马拉松比赛， cTn，尤其是hs-cTn通常会升高。实际上，cTn轻度升高并不预示不可逆性损伤，而是被认为是代谢的恢复。肌细胞再生贯穿我们生活的始终，剧烈运动后导致肌细胞死亡，这种再生过程加速，可能不提示心肌不可逆性损伤。我们所知道的是，与持续的娱乐活动的个体相比，运动员cTn增加更低。Hs-cTn升高，可能为机体提供信号，机体处于不充分的工作负荷。
肾功能衰竭的肌钙蛋白
在中度肾功能衰竭，cTnT水平通常轻度升高，cTnI升高的水平更低。升高的原因还不清楚。尽管原因不清楚，cTn升高与总体死亡危险显著相关。因此，有作者建议至少每年监测cTn水平，当怀疑AMI，目前的cTn可以和基线数值做比较。另外，有作者不提倡应用任何基线值，因为他们认为其诊断价值非常低。评估最难的发现是那些透析的患者，因为透析后TnI水平下降几乎可达90%。而肌钙蛋白不能穿过透析膜，其可能被膜表面摄取。相比之下，TnT的水平倾向于升高，可能是血液浓缩的结果。透析的患者AMI的诊断不能被建立，除非在典型的AMI患者中，相对快速下降的cTn随后又有一个显著的上升。cTn有明显升高者在1-3h的间歇后，评估水平增高可能是有帮助的。有关Hs-cTn监测的经验还相当有限。
CK-MB同工酶质量
CK-MB同工酶不是心肌特异性的，一小部分骨骼肌受损可出现升高。在诊断AMI方面，当cTn检查不能获得时，该指标可以作为参考。尽管2011年欧洲指南在非ST段抬高型ACS诊断方面不再提及CK-MB，一些国际研究还是要求参考CK-MB的检测。然而，与cTn相似，在4-6h大多数发作的患者，CK-MB可见升高。早至48-72h，尽管广泛坏死， CK-MB水平可以正常的。当循环中cTn水平仍然高，CK-MB在在诊断再梗死方面可作为一个辅助的标志物。
总的CK的催化性能
由于CK并非心肌特有，作为心肌坏死的标志物，CK目前仅用于作为一种价格廉价的辅助指标，用以评估心肌损伤的动力学及程度。如，用于诊断明确且经过导管治疗堵塞的动脉再通的AMI患者。
肌红蛋白(Mb)
由于Mb相对分子量小，在肌肉损伤时存在，Mb从循环中迅速衰亡，因为其半衰期短，仅仅10-30分钟。其在事件发生的1h内血浆水平增加明显。其增加对于早期AMI诊断是有帮助的，在事件发生后2至12h增高明显。然而，Mb非心肌所特异，其血浆水平随着肾功能衰竭而升高。男、女性诊断截断值不同，各个厂家的截断值范围也不一样。由于其升高快速和相对时间短，Mb是一个适合早期AMI或者再梗死的诊断指标。
新型脂肪酸结合蛋白（h-FABP）
这是一种特殊的心脏蛋白--结合脂肪酸。当心脏事件发生，它由受损的心肌在30分钟内开始释放。因此，它被用来快速排除AMI。AMI首发症状出现开始计时，3h内，床旁半定量h-FABP检测，有研究显示其敏感性接近70%。每日实践中，应用这个指标在早期诊断仍然低。ELISA检测h-FABP方法现在已经成为标准临床应用手段。有报道显示，h-FABP在ACS复发和死亡方面，其价值优于传统的cTn。H-FABP和hs-cTn联合在AMI早期诊断在改善敏感性方面几乎可以忽略不计。
糖原磷酸化酶同工酶BB
另一个心肌坏死早期升高的生化指标是糖原磷酸化酶同工酶BB。在事件发生第一个4h内，应用ELISA法测得糖原磷酸化酶同工酶BB被证实是心肌损伤更为敏感的指标。其敏感性为96%，明确优于Mb（71%），CK-MB（63%），以及cTnT(54%)。它对死亡率和再住院率的预测也很高，糖原磷酸化酶同工酶BB特异性非常低（43.7%）。比起床旁方法检测，糖原磷酸化酶同工酶BB敏感性低于h-FABP。
和肽素
和肽素是碳端精氨酸-血管加压素激素前体（CT-proAVP）。与精氨酸加压素（抗利尿激素）不同，它比较稳定，持续反应精氨酸-加压素在循环中的任何改变，包括AMI在内各种刺激均可导致这种改变。其血浆水平依赖于性别，肾功能，以及一些其它因素。和肽素与左室收缩功能不全相关。荟萃分析发现，对于怀疑AMI的患者，单独和肽素敏感性63%，单独cTn敏感性87%，而联合两者使得AMI敏感性提高至95-98%。联合两者特异性从87%（单独使用cTn）降至56%。另一方面，联合两者结果均阳性，的确病死率和病残率相应增高。和肽素增加而cTn不增加可帮助探寻其它方面的危险因素。3h后重复检测hs-cTn敏感性可达100%，除外AMI后，常规通过检测和肽素似乎没有必要。
其它心肌坏死的标记物
目前，几种其它的敏感生物标记物，如胱抑素和富含甘氨酸蛋白3，可以用来早期诊断心肌损伤。然而，在临床实践中没有新颖的指标记录，因为一系列的原因，最为重要的是技术复杂和花费过高。
怀疑AMI的策略
即使患者有短暂的症状，首选cTn检查。cTn升高的水平给出AMI发作的信号。在严重肾功能衰竭的病例，早期血液分析也可提供作为未来监测的基线值。加做检查，以证实心脏标记物升高和随后下降， cTn推荐间隔为6-9h，或者hs-cTn在3h以内。当患者不适发作与心肌坏死不一致时，检查可能需要重复进行。
围术期AMI
与PCI相关的AMI诊断，cTn水平应该是大于5倍的99%分位数URL值，即是患者非抬高时的基线值的5倍以上。如果基线值抬高，稳定或者下降，围术期诊断再梗死必须是3h内cTn增加20%以上。在无明显并发症的选择性PCI的患者，高达四分之一者，被发现存在更低cTn值或者更小的抬高数值，仅仅提示心肌损伤。一些研究显示，cTn在围术期增高显著增加心血管并发症的危险，包括院内死亡，以及随访的心血管并发症。早期术后非常弱的升高预示着存在心血管并发症的危险。CK-MB质量检测，半衰期更短，其增高对于围术期AMI的诊断也有帮助。
对于心脏外科AMI诊断，心脏生物标记物的抬高应该达到10倍的99%分位数的URL值，即达到非抬高时基线数值的10倍以上。小的抬高显示，仅提示为围术期心肌坏死。甚至10倍URL升高的情况并不常见。
近期有推荐认为，在大于45岁高危的患者中和那些大于65岁的患者中，非心脏外科手术术后应检测cTn。在术后1d，和2d cTn增加，8%的患者通常没有症状和EKG的改变。除非有明显的原因，cTn升高被认为是非心脏手术后的心肌损伤的表现。非心脏手术后的心肌损伤与心血管增加的风险相关，30d的病死率相关，以及需要更紧密的监护。
结论
由于cTn检查具有高敏感性，高特异性以及易获得，使之成为目前诊断心肌坏死的金标准，不管什么病因。3h重复hs-cTn检查会在AMI早期诊断、AMI复发以及快速排除诊断提供有帮助的线索。健康个体血浆cTn水平轻度升高给诊断提出了挑战。总之，其它生化指标的应用，特别是为了早期除外AMI的目标，还需要进一步评估。
通用技术
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