重症酒精性肝炎相关感染
重症酒精性肝炎相关感染
重症酒精性肝炎易合并感染，与糖皮质激素的应答及预后相关。糖皮质激素可增加严重感染和真菌感染的发生。其中细菌感染以革兰阴性菌为主，侵袭性真菌感染亦不少见。早期诊断和经验性抗感染治疗是重症酒精性肝炎合并感染的重要手段，在确定多重耐药菌感染的高风险后应及时制定覆盖多重耐药菌的抗感染策略。
重症酒精性肝炎（severe alcoholic hepatitis，sAH）是酒精性肝炎的严重类型，患者在短期内大量酗酒后出现黄疸快速进展和凝血功能异常，Maddrey判别函数≥32分或终未期肝病模型评分> 20，极易并发感染和多器官功能衰竭，近期病死率可高达17%~50%[1,2]。
一、sAH相关感染
感染是sAH患者常见的并发症。在sAH的临床研究中，很少有研究直接探讨临床实践中sAH的感染问题，感染的发生率多数被作为研究干预的次要结果或不良事件进行评估，导致sAH临床研究中报告的感染率差异很大[2,3]。STOPAH是目前关于sAH最大规模的随机对照研究，该研究共招募1 092例sAH患者，发现12%患者在入院和开始糖皮质激素治疗前即发生了感染，31%患者在开始糖皮质激素治疗后发生感染[4,5]。Louvet等[6]发现25.6%的sAH患者在入院时发现有活动性感染，23.7%患者在使用糖皮质激素后发生感染。一项荟萃分析显示，在28d的糖皮质激素治疗期间，sAH患者的累计感染率为20%[7]。其他sAH临床研究中报告，在3个月的随访中感染率可高达50%~67%[8]。最近，Otero Sanchez等[9]开展了一项前瞻性评估sAH患者90d内所有感染事件的研究，对所有患者入院时或住院期间发现感染迹象时进行系统性感染筛查，比既往的观察性研究更早、更全面地发现感染事件。研究发现30%患者在基线时即发生感染，84%患者在90 d内发生过一次感染事件，高于既往的研究，提示sAH合并感染的发生率可能被低估。
糖皮质激素是sAH目前主要的治疗药物。通常认为应用糖皮质激素可能增加继发感染的机会，但是糖皮质激素治疗sAH是否会增加感染风险仍然存在争议。STOPAH研究发现，泼尼松龙治疗并未增加治疗期间感染的发生，但在使用泼尼松龙治疗的患者中发生严重感染更常见（13%比7%），同时在28d的泼尼松龙治疗后随访期间发生感染的比例更高（10%比6%）[4,5]。一项对12项随机试验的荟萃分析，共纳入1 062例sAH基线时未感染的患者，也发现糖皮质激素治疗不会增加sAH患者细菌感染的发生率，但真菌感染的发生率更高[7]。然而，STOPAH研究发现，sAH患者合并感染后进展为慢加急性肝衰竭的风险明显增加[10]，在使用泼尼松龙治疗的sAH患者中感染的发生与90 d病死率的增加有关[4,5]。Louvet等[6]发现，在糖皮质激素治疗无应答者中感染的发生率高于糖皮质激素治疗有应答者（42.5%比11.1%）。sAH患者即使对糖皮质激素治疗有应答，在发生或合并感染的情况下，其生存率也与治疗无应答者相似。
二、sAH相关感染的类型
1．sAH合并细菌感染：
细菌感染占sAH合并感染事件的绝大多数（近80%）[6]。失代偿期肝硬化常合并原发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP），而sAH患者合并尿路感染（urinary tract infections，UTI）和呼吸道感染似乎更常见[8,9,11]。Louvet等[6]发现sAH患者的感染部位在入院时和治疗随访时有所不同，基线时以SBP或自发性菌血症(spontaneous bacteraemia，SB)的发生频率更高，其次是尿路感染、呼吸道和皮肤软组织感染。然而，在糖皮质激素治疗期间，sAH患者肺部细菌感染的发生率升高（占40%），而SBP或SB和UTI发生率下降，而皮肤感染发生率保持稳定。Altamirano等[12]发现sAH患者发生院内感染中，以肺炎最常见(26%)，其次是UTI以及皮肤和软组织感染，而SBP仅出现在6%的感染患者中。sAH研究中关于病原体的数据很少，近一半的感染是院内感染。在一项针对AH患者的小型研究中，革兰阴性杆菌（主要是大肠杆菌）占所有分离细菌的75%[13]。在另一份报告中，分离的细菌中革兰阴性杆菌占67%、革兰阳性球菌占29%，大肠杆菌是最常见分离的微生物，其次是金黄色葡萄球菌[14]。Otero Sanchez等[9]的研究结果显示，sAH患者合并细菌感染中革兰阴性菌占60%、革兰阳性球菌占33%，最常见的细菌为大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和金黄色葡萄球菌，其中多重耐药菌（multidrug-resistant organism，MDRO）比例高达28%。在STOPAH研究也观察到了相近的结果[5]。
2．sAH合并真菌感染：
侵袭性真菌感染（invasive fungal infections，IFI）是严重免疫功能低下患者的常见并发症，常见致病菌包括侵袭性曲霉、肺孢子菌肺炎、侵袭性念珠菌等。在使用糖皮质激素治疗的sAH患者中，侵袭性真菌感染的患病率14%~26%[9,15]。一项前瞻性队列研究对94例活检证实的sAH患者进行3个月随访，发现侵袭性曲霉菌的发生率为16%。在大多数情况下，侵袭性曲霉常见感染部位是肺和脑。肺部CT可表现非特异性肺浸润、多发性结节或带有晕征及新月体征[15]。血清GM可能是sAH中侵袭性曲霉菌的良好筛查试验（截断值≥0.5，敏感性为89%，特异性为84%），但该测试的准确性仍需更大样本的临床研究进一步验证。支气管肺泡灌洗液样本中的GM检测似乎具有更高的诊断准确性。sAH中侵袭性念珠菌病的诊断率在2%~8%，主要是念珠菌血症[15]。sAH合并念珠菌血症和其他侵袭性念珠菌病的预后极差，仅在个案报道中有生存报告。G试验检测在肝病患者中诊断侵袭性念珠菌病的准确性和诊断价值在临床实践中的应用不肯定，需要进一步验证[15,16]。目前已有sAH合并散发性肺孢子菌肺炎病例报道，病死率为100%[17,18,19]。在一项前瞻性队列研究中，基于支气管肺泡灌洗液样本中耶氏肺孢子菌PCR阳性进行诊断，发现肺孢子菌肺炎的患病率估计为8%[15]。sAH中也曾报道过毛霉菌病、隐球菌病等个案病例[8]。
三、sAH相关感染的治疗策略
1．抗细菌治疗策略：
细菌感染的早期诊断和经验性抗菌素治疗是sAH合并细菌感染的重要手段，应根据感染的严重程度、近期的抗菌素暴露情况、存在或不存在MDRO的危险因素以及当地抗生素耐药性的流行病学模式等来制定经验性抗感染方案。社区获得性感染推荐使用第三代头孢菌素，院内感染推荐使用哌拉西林他唑巴坦。由于MDRO的发生率增加，导致第三代头孢菌素和喹诺酮类药物治疗无效。因此，MDRO感染高危人群的经验性治疗需要使用广谱抗生素（即碳青霉烯类或替加环素）或对特定耐药细菌有活性的药物[8]。在产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科（ESBL）流行的地区，应经验性地开始使用碳青霉烯类；在万古霉素敏感肠球菌（VSE）、耐万古霉素肠球菌（VRE）或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的感染率较高的地区，建议增加对革兰氏阳性MDRO有效的抗生素。对于在48~72 h内临床改善且病原体已知的患者，建议立即调整经验性抗生素，以防止进一步的抗生素耐药性[20,21,22]。对于泛耐药（XDR）细菌的抗菌素选择非常有限，治疗难度极大。产碳青霉烯酶的肠杆菌科可能对替加环素敏感，替加环素对MRSA、VSE、VRE和产ESBL的肠杆菌也有活性。一些专家建议将高剂量的替加环素联合碳青霉烯连续输注治疗这种XDR菌株[22,23]。头孢他啶-阿维巴坦对不同类型的产碳青霉烯酶肠杆菌有活性，阿维巴坦可使A类（肺炎克雷伯杆菌碳青霉烯酶KPC）和D类（苯唑西林酶OXA-48）碳青霉烯酶失活，但对肠杆菌科产生的金属-β-内酰胺酶（VIM型和NDM型）缺乏活性。在后面这些XDR菌株中，应评估包括氨曲南在内的联合治疗[24]。由MDR铜绿假单胞菌（对碳青霉烯类、头孢他啶类和喹诺酮类药物有耐药性）引起的严重感染，可以考虑阿米卡星/妥布霉素或多黏菌素联合碳青霉烯类/头孢他啶类药物的组合。头孢洛扎-他唑巴坦是一种新型抗生素组合，可有效对抗这种XDR细菌[21]。VRE应使用利奈唑胺、达托霉素或替加环素治疗[22]。
2．抗真菌治疗策略：
侵袭性曲霉病的一线治疗药物是伏立康唑[25]。对于免疫力低下、有明确曲霉病原学证据的严重侵袭性曲霉病，可以使用伏立康唑和棘白菌素类（卡泊芬净等）联合治疗[26]。当伏立康唑不耐受或有禁忌时，脂质体两性霉素B是一种替代疗法，但是两性霉素B脂质体具有肾毒性，而肾功能对sAH的预后至关重要，在临床实践中应慎重使用[27,28]。sAH患者合并侵袭性念珠菌病一旦诊断，需要立即开始使用棘白菌素。由于耐药性念珠菌如光滑念珠菌和克柔念珠菌的出现，应首选阿尼芬净、卡泊芬净或米卡芬净，氟康唑成为次要选择。与卡泊芬净相比，阿尼芬净在Child-Pugh评分B或C级的肝硬化患者中不受影响，可作为这类患者的优选方案[29,30]。甲氧苄啶-磺胺甲恶唑是肺孢子菌肺炎的首选治疗方法，但用于治疗sAH合并肺孢子菌肺炎效果不佳，目前少数的病例报告病死率为100%[19]。
sAH患者合并感染影响预后，早期诊断和经验性抗感染治疗是sAH合并感染的重要手段。尤其是使用糖皮质激素应注意预防严重感染、真菌感染的发生，在确定MDR感染的高风险后应及时制定覆盖MDR的抗感染策略。
引用: 吴旭玮, 黄祖雄. 重症酒精性肝炎相关感染 [J] . 中华肝脏病杂志, 2021, 29(8) : 736-739.
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