过度氧疗对呼吸衰竭患者的影响
过度氧疗对呼吸衰竭患者的影响
临床上有15%～50%的危重症患者因为过度氧疗而引起高氧血症。高氧血症的定义为组织和器官中的氧含量高于海平面上的正常水平[PaO2>100 mmHg][1,2]。当环境中氧浓度超出人体正常需要的浓度(>21%)时称之为高氧[3]。过度氧疗一般是指吸入高浓度氧气，即吸入氧浓度(fraction of inspiration O2，FiO2)>0.5或长时间暴露于高氧环境所导致一系列病理改变的情况。过度氧疗和高氧血症是临床氧疗中的常见问题，且常被临床医师忽视，如何针对具体疾病合理设置氧疗目标，减少高氧血症对机体产生的损害乃是当前值得探讨的问题[4]。
一、高氧和高氧血症对机体各器官的影响
(一)对肺的影响
由于呼吸系统暴露于体内最高浓度的氧，因此肺是首个受损器官。高氧对肺组织的影响与FiO2、吸氧时间相关，即存在剂量、时间依赖性。当FiO2>0.6时，2周内即可出现不同程度的肺损伤，包括肺泡和毛细血管损伤[5]。FiO2>0.8持续20 d，可发现肺小动脉减少，肺血管中α-平滑肌肌动蛋白含量适应性增加，诱发右心肥厚[6]。当FiO2>0.95超过48 h，即可引起肺部、肠道细菌群落的改变，且与肺部炎症因子(肿瘤坏死因子α和IL-17)浓度呈正相关[7]。吸入100%氧气14 h后可发生气管刺激，随着暴露时间的增加，会出现纤毛活性降低，气体扩散能力进行性下降，弥漫性肺泡损伤，肺纤维化等表现[8]。随着超物理浓度O2的过量输送，可诱导氧化应激导致患者发生急性肺损伤，并可继发炎症和吸收性肺不张[9]。当长时间暴露于高氧环境中，血液中的氧分压会持续上升，导致高氧血症的发生。一项回顾性研究发现，高氧血症与呼吸机相关性肺炎发生有相关性[10]。
(二)对心血管系统的影响
高氧诱导的血管收缩已在大脑、心脏、视网膜和骨骼肌中得到证实，主要发生在微血管水平。当FiO2从0.3调整为1.0时，全身血管收缩增加8%，心输出量减少10%。在各种临床情况下，高氧会损害微血管灌注，导致局部供氧减少。一项关于冠状动脉造影的研究发现，相比吸入环境空气，患者吸入纯氧10 min，PaO2达到(321±44)mmHg，冠状动脉血流减少20%[9]。在冠状动脉粥样硬化性心脏病患者中，吸入100%氧气5 min，经皮动脉血氧饱和度(SpO2)达(99.2±0.8)%，即可发生高氧应激反应，导致局部缺氧和心肌功能恶化[11]。动物试验也证实高氧可导致心肌离子通道功能失调，心脏重塑和功能障碍[12]，随着高氧(>90%)暴露时间的增加，可出现心肌肥大；在24 h内可出现心律失常，并随时间相对恶化；还发现离子通道如Kv4.2和KChIP2的功能失调[13]。总之，过度高氧造成的高氧血症会对心血管系统造成负面影响，引起心输出量减少，血管阻力增加，在心血管疾病患者中更为明显。
(三)对中枢神经系统的影响
中枢神经系统氧毒性通常为急性发作，一般没有先兆，常发生于高于大气压环境中短时间内暴露于高浓度氧的情况下，可出现视觉听觉障碍、头晕头痛、面部抽搐、意识混乱等表现。毒性的剂量依赖性取决于高氧的浓度和暴露时间[9]。临床中常发生于高压氧[>1个大气压(约101 kPa)的环境中，身体暴露于吸入100%氧气]治疗模式，当超过2～3个大气压时，可导致癫痫发作[14]。对于接受高压氧治疗的患者，需要密切关注神经系统的变化，确保治疗安全有效。
(四)对眼部的影响
长期暴露于高浓度氧会损伤视网膜。在早产儿中，视网膜没有完全血管化，高氧可导致血管闭塞，视网膜血管形成延迟[15]。其主要通过抑制促血管生成因子的产生和分泌影响视网膜血管的发育[16]。高氧还可使视网膜血管收缩，视野缩小，视网膜电位消失乃至失明[17]。
(五)对骨骼肌的影响
高氧可能通过诱导血管收缩和氧化应激对组织灌注产生负面影响[18]。动物实验已证实吸入100%氧气在3 h内即可引起血管收缩，导致骨骼肌微血管密度降低[19]。高氧会加剧机械通气诱导的膈肌氧化应激和收缩功能障碍，近期一项动物实验研究表明，机械通气期间补充100%氧气显著增加膈肌血管阻力，减少灌注和氧气输送[20]。
(六)对其他器官组织的影响
氧化损伤可发生在任何细胞和组织中。氧中毒对机体重要器官均可产生一系列损害，导致功能障碍，甚至功能衰竭。总之，氧疗是一把双刃剑，应该警惕高氧血症的不良反应。
二、高氧损伤机体机制
(一)氧化应激
人体抗氧化系统可保护机体免受活性氧(reactive oxygen species，ROS)的侵害，当存在严重疾病、感染、脓毒症等情况时，人体的抗氧化剂(例如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽等)被消耗，造成ROS与抗氧化剂之间的不平衡，加剧细胞氧化应激状态，导致DNA损伤、蛋白质巯基氧化、脂质过氧化和细胞还原剂的消耗，引起组织的氧化损伤[21]。过度氧疗可促进ROS的生成，一定程度上影响患者供氧和需求的平衡。线粒体是细胞产生ROS的主要场所，过量的ROS导致线粒体呼吸解耦联，ATP生成减少。由于心肌细胞中存在大量线粒体，因此容易受到氧化损伤。高氧通过改变线粒体膜蛋白密度的方式损害线粒体功能[22]，最近有研究还发现高氧可通过破坏含Fe-S簇蛋白的一个特定子集，导致电子传递链功能受损，引起线粒体耗氧量减少[23]。ROS可导致NO产生减少和生物利用度降低，使血管收缩，微血管灌注减少，氧化应激和亚硝化应激增强。ROS介导多种高氧敏感分子的直接和间接调节，比如蛋白激酶、氧化还原敏感转录因子、促/抗凋亡因子等[1,24]。
(二)炎症反应
研究表明，高氧和缺氧均可诱导促炎和抗炎反应，并产生伤害性和保护性并发症。高氧触发的炎症反应与ROS的产生增加相关，可导致中性粒细胞、巨噬细胞等激活，还通过介导炎症转录因子核因子κB和核转录因子红系2相关因子2高表达，激发严重的炎症反应[25]。持续的高氧可增加促炎细胞因子IL-6、IL-8和巨噬细胞移动抑制因子的释放[26]。
(三)细胞凋亡
高氧可通过调节细胞存活和死亡特定基因的表达，通过Caspase家族介导的细胞凋亡来诱导细胞死亡[26]。Bcl-2家族成员在介导细胞凋亡中起关键作用，研究表明，高氧可导致Bax/Bcl-2比值增大，激活线粒体依赖的凋亡途径[27]。目前存在多种高氧诱导细胞凋亡的通道，比如Fas通路、P53/MPTP通路、核因子κB通路和JNK通路等[21]。
三、高氧血症和氧疗策略对患者预后的影响
爱尔兰胸科协会和英国胸科协会2017年发布指南建议急症患者的SpO2维持在94%～98%，对处于高碳酸血症呼吸衰竭风险的患者维持在88%～92%[28]。2018年关于急性病患者氧疗的临床实践指南提出应确保SpO2≤96%，且认为高于该水平可能会导致死亡风险增加。对于心肌梗死或脑卒中患者，建议SpO2>92%无须补充氧气[29]。2021年德国S3指南提出对于无高碳酸血症风险的非机械通气患者，氧疗目标应在92%～96%[30]。因此不同疾病的氧疗目标可能存在差异。
(一)ICU患者
高氧血症对ICU患者预后影响的研究一直在进行，但研究结果并不一致，可能与高氧血症的不同定义相关。回顾性研究显示高氧血症(PaO2>120 mmHg或200 mmHg)会增加死亡风险，与ICU死亡率之间存在关联，但研究未观察到剂量-反应关系[31,32]。早期一项随机对照试验发现保守氧疗(维持PaO2在70～100 mmHg)可降低死亡率，同时较少发生休克、肝衰竭、菌血症[33]。随后几项大型前瞻性研究显示，与高氧血症(设定值范围：90 mmHg<PaO2<150 mmHg)相比，保守氧疗是可行的，但对患者预后并无影响[34,35,36]，亚组分析显示保守氧疗对疑似缺氧缺血性脑病患者可能有益[34]。因此期间一项观察性研究强调了制定和评估循证方法的必要性，以支持保守方案供氧[37]。PILOT研究通过增加分组和评估频率进一步探索氧疗目标对危重症患者预后的影响，该研究中绝大多数存活患者机械通气时间≤5 d，且FiO2<60%，结果显示高氧目标组(SpO2维持在96%～100%，PaO2约为110 mmHg)在无呼吸机天数和死亡率方面与低、中SpO2目标组比较差异无统计学意义[38]。一项系统回顾和荟萃分析比较了高氧合策略与低氧合策略，没有发现有利或有害的证据[39]。然而有研究认为自由氧疗策略可能会增加死亡率[40,41]。尽管已发表的比较危重患者氧疗的随机对照试验在其方法中制定了不同的氧疗方案，但针对ICU患者个体的最佳氧合目标仍不清楚。ICU患者的保守与传统氧合的ICONIC、UK-ROX、Mega-ROX等研究仍在积极开展中。van den Boom等[42]通过对电子病历数据库的回顾分析提出SpO2的最佳范围为94%～98%，可为未来的氧疗试验提供参考。根据危重症患者类型将PaO2维持在60～110 mmHg似乎是安全的[43]，应避免长时间暴露于低氧血症或超生理状态的PaO2，理想的PaO2目标仍有待研究。
(二)ARDS患者
ARDS主要是给予针对严重低氧血症的支持治疗，目前在临床上基本遵循PaO2维持在55～80 mmHg这一目标。高于目标氧暴露(当PaO2>80 mmHg，FiO2>0.5)时可导致住院时间延长和死亡率增加，且这种关联在不同严重程度的ARDS患者中结果一致[44]。一项观察性队列研究中未发现高氧血症和过度氧疗与患者预后的关系，可能是因为ARDS患者较少发生极端高氧血症[45]。LOCO2试验对ARDS患者的保守性氧疗和自由氧疗进行了比较，研究因保守性氧疗组5例患者出现肠系膜缺血而提前终止，保守组和自由组的主要结果28 d死亡率比较差异无统计学意义。而该研究中存在随机干预实施的依从性问题，研究者将保守组SpO2设置在88%～92%，但实际数据显示SpO2的M(Q1，Q3)为93.4%(92.9%，93.9%)[46]。一项观察性研究发现ARDS患者入院7 d内的PaO2与死亡率之间存在U型关系，但该研究并未划分疾病的严重程度[47]。近期一项符合新型冠状病毒感染和中重度ARDS诊断的前瞻性随机对照试验表明，与保守氧疗患者(SpO2 88%～92%)相比，自由氧疗患者(SpO2≥96%)的气体交换指标显著恶化[48]。结合当前研究可以认为将ARDS患者PaO2维持在55～80 mmHg是可取的，未来研究应着力于滴定氧疗，寻求最佳范围。
(三)COPD患者
COPD患者具有高碳酸性呼吸衰竭的风险，高氧会进一步降低呼吸动力，导致高碳酸血症加重。控制性氧疗作为COPD患者的治疗策略已在临床实践中广泛应用。对于COPD急性加重患者，我国最新专家共识提出对于无严重并发症患者，控制性氧疗方案仍然适用，且应以满足基本氧合(PaO2>60 mmHg或SpO2>90%)和不引起二氧化碳潴留为目标[49]。
(四)心肌梗死(STEMI)患者
(五)接受心肺复苏(CPR)患者
(六)急性脑损伤患者
由于脑损伤程度和原因的多样性，最佳PaO2目标和高氧血症对脑功能与神经功能的影响仍不明确。既往回顾性研究发现，创伤性脑损伤患者高氧血症(入院后24 h内血气分析显示最低PaO2>300 mmHg)与6个月的死亡率和神经预后不良无关[63]。近期针对轻度创伤性脑损伤患者的研究提出低SpO2和高SpO2对患者的预后均存在潜在不利影响，最佳SpO2可能维持在95%～98%[64]。SO2S研究曾将急性脑卒中患者分为3组，即连续72 h吸氧组、夜间吸氧组和临床指示吸氧组，结果表明，在非缺氧患者中，选择性使用低剂量补充氧气并没有减少3个月的死亡和残疾(3组SpO2平均值分别为99.1%、98.8%、98.3%)[65]。早期针对急性缺血性卒中、蛛网膜下腔出血和脑出血患者的回顾研究发现，动脉高氧(PaO2>300 mmHg)与住院死亡率有相关性[66]。近期一项针对缺血性脑卒中取栓术后的回顾性研究发现，入住ICU后首次血气分析PaO2>120 mmHg可导致更差的神经功能结局[67]，数据强调了对危重症脑卒中患者进行控制性给氧的必要性。
(七)感染性休克和脓毒症患者
高氧血症与感染性休克或脓毒症结局之间的关系仍不清楚，需要进一步相关深入研究。HYPERS2S研究发现在感染性休克患者中，高氧组在第28天死亡率较高(但与常氧组维持SpO2在88%～95%比较差异无统计学意义)，其不良事件如ICU获得性虚弱和肺不张等发生率较高[68]。近期一项针对早期发表的ALBIOS试验的事后分析中发现脓毒症高氧组(入组后48 h内平均PaO2>100 mmHg)的机械通气和住院时间延长，死亡率差异无统计学意义(文章中未描述氧分压区间范围，无法得知是否存在重度高氧血症，而仅描述了2组氧饱和度的差异，低氧分压组SpO2中位数比高氧分压组SpO2中位数为96%比98%)[69]。ICU-ROX试验针对脓毒症的事后分析显示，与常规氧合相比，保守组在无呼吸机天数或第90天死亡率方面差异无统计学意义[70]。结合当前的研究，可以认为对于脓毒症患者而言，进行保守氧疗避免过高的氧分压似乎是可行的。
(八)围手术期高氧
目前研究表明，随着精准麻醉的发展，FiO2应逐渐趋于生理需求。早期一项针对阑尾炎手术的研究提出围手术期给予80%氧气相比于30%氧气可减少手术部位感染和住院时间[71]。但近期几项针对腹部手术患者的随机对照试验并未发现80%氧气导致术后手术部位感染风险的差异[72,73]。de Jonge等[74]纳入21项随机对照试验进行荟萃分析，未发现围手术期使用高FiO2可降低手术部位感染的证据。或许未来研究应通过增加中间治疗组，根据患者自身特点和手术类型寻找最佳的FiO2。
四、小结与展望
综上所述，氧疗是医学上治疗的重要手段，过度氧疗和高氧血症一定程度上导致各器官的不良反应，且具有剂量和时间依赖性。目前对过度氧疗和高氧血症的研究存在的差异源于对高氧血症的定义不统一，这是未来研究亟待解决的问题。目前研究结果显示临床可以维持生理状态下的PaO2，即80～100 mmHg的氧疗目标是合适的。当需要高浓度氧疗时，需要关注FiO2对呼吸系统的影响，当机体处于重度或者极端高氧血症(PaO2>220 mmHg)时，对机体的各脏器产生不利影响，临床上需要避免。真实世界大数据分析可能能够提供更多的信息以指导临床氧疗的实践。
引用: 李嘉依, 徐志豪, 葛慧青. 过度氧疗对呼吸衰竭患者的影响 [J] . 国际呼吸杂志, 2024, 44(1) : 21-28.
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