对通气驱动与阻塞性睡眠呼吸暂停关系的思考
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阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是一种常见的睡眠呼吸疾患，其以睡眠期间反复出现上气道部分或全部塌陷而引起呼吸暂停和低通气事件，进而导致反复间歇性低氧和睡眠片段化为特点［1］。传统上认为，OSA经典的病理生理机制包括上气道解剖结构异常、上气道扩张肌群反应性异常、觉醒阈异常、通气驱动稳定性减低四大方面。其中，通气驱动是呼吸运动调节的重要因素，其稳定性由环路增益（loop gain，LG）来反映。环路增益借鉴了工程学上系统控制的概念，将呼吸调控视为整体的控制系统，该系统可根据通气量的变化（即呼吸震荡）进行调控，具体调控涉及了多个呼吸运动组成部分，如中枢感受器和外周感受器对呼吸震荡的感知能力（如脑脊液氢离子浓度、外周血氧分压、二氧化碳分压等变化）、呼吸中枢的化学敏感性、大脑皮层自主呼吸运动的控制、呼吸肌群运动对通气的影响、肺组织气体交换的能力等，最终使呼吸震荡趋于平稳。目前认为，环路增益包括了控制器增益（controller gain）、效应器增益（plant gain）和延迟时间［2］。其中，控制器增益可理解为中枢控制系统对感知到的二氧化碳分压和氧分压改变的反应性的大小，而效应器增益是机体通过调节呼吸强度后，改变系统中二氧化碳分压或氧分压的能力，亦即清除二氧化碳的能力。
通气驱动在OSA中的经典模式是，当阻塞型事件发生后，通气驱动会继发性地增强，而较高的环路增益会导致过度的呼吸震荡，使二氧化碳分压低于通气阈值，进而产生连续的呼吸暂停事件。在这个模式中，阻塞型事件的始动因素是基于上气道狭窄的基础上，扩张肌群无法代偿气道负压所致；随后，反应性通气驱动的增加则试图弥补通气的减少，但由于未开放的上气道随时间的延长会进一步加剧高碳酸血症和低氧血症，因此其对呼吸中枢的刺激将会进一步增加，最后导致通气驱动的持续增加，直至患者觉醒，阻塞事件被终止。这一过程中通气量与通气驱动相对不平行、不同步，这一通气驱动模式被称为OSA的经典模式［3］。与之相对应的，中枢型睡眠呼吸暂停则以通气驱动的减低为始动因素，而环路增益的异常增高进一步导致反复周期性出现的呼吸暂停。
但最新的研究却提出了相反的机制。Gell等［4］对OSA患者的研究发现，通气驱动减少是部分OSA患者发生阻塞型事件的始动因素，即提出了OSA的“驱动依赖”模型。在Gell等［4］的研究之前，已有研究发现阻塞型呼吸事件发生时，通气驱动与气流变化的一致性，Onal等［5］采用膈肌和颏舌肌的肌电活动反映通气驱动的强度，结果显示，膈肌和颏舌肌的肌电活动与鼻气流流量的变化趋势相一致，且通气驱动最低点对应了阻塞型呼吸暂停事件的发生。Badr等［6］则发现，通气驱动明显减低时，OSA患者的咽腔狭窄程度亦最显著，即通气驱动的减低对应了阻塞型呼吸暂停的发生。上述研究中通气驱动的变化程度与鼻气流的通气变化程度均相对一致。基于此，Gell等［4］进一步对阻塞型呼吸暂停或低通气事件时的通气驱动情况进行了研究，50例OSA患者出现的4 747次阻塞型呼吸暂停事件中，有2 653次事件对应的通气驱动变化与通气量变化相对一致；其中30例患者符合“驱动依赖”的OSA表型。这类“通气依赖”型患者在睡眠呼吸暂停事件发生时的通气驱动下降约23%（95%CI 16%~37%）。与低通气事件比，呼吸暂停事件对应的通气驱动减少更显著（下降程度24.9%比12.4%，P<0.001），支持了“驱动依赖”模型［4］。在此基础上，Gell等［7］进一步发现，部分OSA患者所表现出的颏舌肌反应性减低亦主要与通气驱动减低有关。另外，Messineo等［8］的研究亦发现，通气驱动减低亦是OSA患者快速眼动睡眠期呼吸暂停低通气事件增多的原因。
（3）治疗如何选择？尽管通气驱动与环路增益并不是完全相同的概念，但针对环路增益的治疗却可能因通气驱动的减弱而影响效果。以氧疗为例，理论认为氧疗可以通过降低环路增益而治疗OSA，适用于环路增益较高的患者［11］，但Meta分析显示，尽管氧疗改善了OSA患者的血氧饱和度，但亦增加了呼吸暂停或低通气事件的时长［12］。根据Gell团队的研究结果，不恰当的氧疗可能导致通气驱动的抑制，进而影响呼吸暂停或低通气的治疗。类似地，非苯二氮䓬类镇静催眠药物被认为适用于觉醒阈较高的OSA患者［13］，但因其对通气驱动的抑制，使用需谨慎。因此，如何兼顾通气的程度和稳定性，是药物治疗的新挑战。
从“驱动依赖”的角度出发，增加睡眠期间通气驱动，如在一定范围内增加呼吸中枢敏感性和外周敏感性的增敏剂、直接刺激呼吸中枢的兴奋剂、增加膈肌驱动力的药物或治疗等均是治疗OSA的潜在靶点，目前能够同时兼顾通气驱动和环路增益的治疗是以乙酰唑胺为代表的碳酸酐酶抑制剂类药物。乙酰唑胺通过增加脑脊液氢离子浓度以刺激呼吸中枢，进而增强通气驱动，同时亦因抑制二氧化碳分压的波动，降低环路增益，并增加通气的稳定性。不同的Meta分析显示，乙酰唑胺可使呼吸暂停低通气指数降低10~14次/h，使夜间最低氧饱和度升高1.8%~4.4%［14, 15］。新的碳酸酐酶抑制剂sulthiame可显著减低呼吸暂停低通气指数约20次/h（P<0.001），且呈剂量依赖性［16］。其他具有碳酸酐酶同工酶抑制剂的药物，如托吡酯、唑尼沙胺亦在临床试验中体现出一定的降低呼吸暂停低通气指数的效果［17, 18］。未来期待更多的药物能针对呼吸调控进行治疗，并同时兼顾增加通气驱动和增加通气稳定性两个方面。
Gell的研究中仍有约40%的OSA患者并未归类为“驱动依赖”亚型，且“驱动依赖”亚型的患者与经典模型的患者比，其病理生理内型亦有不同，与经典模型比，“驱动依赖”组患者的上气道扩张肌群反应性更高，肌肉神经机械传导效能更低，觉醒阈更低，而上气道易塌陷性和反映呼吸调控稳定性的环路增益，组间无明显差异［4］，但同样由Gell团队开展的另一项研究却发现，约50%的OSA患者在睡眠呼吸暂停事件发生时，上气道扩张肌群反应性降低与通气驱动减低同步，充分体现了OSA这一疾病在病生理层面上的异质性，同时亦对经典的PALM模型［上气道闭合压（critical closing pressure，pcrit），觉醒阈（arousal threshold），环路增益（loop gain），肌肉反应性（muscle responsiveness）］提出了挑战［19］，即这四大机制间是否相互独立或有相互影响，任一机制是否能独立描绘一类OSA患者的特性；同时亦对呼吸调控这一概念提出了更高的要求，即如何更好地反映患者的通气调控强度和稳定性。另外，新机制的提出亦提示在进行新药物、新治疗的探索时，需根据患者的不同病生理机制选择合适的方案。整体上讲，通气驱动强度、通气稳定性和睡眠呼吸暂停的关系仍需更深入地探索，新药物的研发、个体化的治疗是未来发展的方向。
引用：王宇鑫, 肖毅. 对通气驱动与阻塞性睡眠呼吸暂停关系的思考[J]. 中华内科杂志, 2023, 62(11): 1253-1255.
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