瑞替普酶用于急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗中国专家共识
溶栓治疗通过溶解动脉或静脉血管中的新鲜血栓使血管再通，从而部分或完全恢复组织和器官的血流灌注，最大程度减轻组织和器官的损伤，达到减轻患者症状并改善患者预后的目的。
20世纪80年代早期证实，冠状动脉(冠脉)内血栓形成是急性心肌梗死(AMI)的主要原因，随后展开了一系列有关抗栓及溶栓治疗的大规模临床试验。1988年ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival)研究结果显示，联合阿司匹林及链激酶溶栓可使AMI患者35 d病死率由13.2%下降到8.0%，因而确立溶栓治疗在AMI治疗的核心地位，标志着AMI进入"再灌注治疗"时代。
近年来经皮冠脉介入治疗(PCI)在心肌梗死急性期再灌注治疗中的应用得到长足发展，但溶栓治疗具有快速、简便、经济、易操作的特点，仍是目前急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)再灌注治疗的重要手段。
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一、溶栓药物及分类
血栓的主要成分之一是纤维蛋白，溶栓药物能够直接或间接激活纤维蛋白溶解酶原变成纤维蛋白溶解酶(纤溶酶)，纤溶酶能够降解纤维蛋白(原)，促进血栓的裂解并达到开通血管的目的。根据发现时间的先后和药物的特点，可将溶栓制剂分为三代，主要溶栓药物特征见表1。根据溶栓药物是否选择性作用于纤维蛋白(原)而分为非特异性纤溶酶原激活剂和特异性纤溶酶原激活剂两大类。临床应用时，建议优先选用特异性纤溶酶原激活剂。
(一)第一代溶栓剂
1．尿激酶(urokinase，UK)：
目前临床上所使用的UK是由人肾细胞合成并可从尿液中提取的一种蛋白水解酶，现多采用基因工程技术合成，通过水解Arg560-Val561肽腱，将血液循环中的纤溶酶原激活为纤溶酶。UK不具有纤维蛋白特异性，可出现全身性纤溶激活状态，增加出血风险。UK无抗原性和过敏反应，价格低廉，但其血管开通率较低，临床应用有一定局限性。
2．链激酶(streptokinase，SK)：
SK是从B型溶血链球菌培养液中提取的一种非蛋白酶的外源性纤溶酶原激活剂，能够与纤溶酶原以1∶1比例形成SK-纤溶酶原复合物，催化纤溶酶原转化为纤溶酶，促使纤维蛋白溶解。SK并不具有纤维蛋白特异性，它对血液循环中以及与血凝块结合的纤维蛋白(原)均起作用，可出现全身性纤溶激活状态带来出血风险增加。SK具有一定抗原性，健康人群中多数可检测出SK抗体，部分患者输注SK时可出现过敏反应。
(二)第二代溶栓剂
1．组织型纤溶酶原激活剂(tissue type plasminogen activator，t-PA)：
t-PA最初是从人黑色素瘤细胞培养液中提取的，生理情况下，t-PA具较弱的纤溶酶原激活作用，与纤维蛋白结合后可致构形改变，使t-PA与纤溶酶原结合力增加600倍，因此t-PA具相对纤维蛋白特异性，溶栓的同时不引起全身纤溶激活状态。
目前临床上应用的阿替普酶(recombinant human tissue plasminogen activator for injection，rt-PA)是用基因工程技术制备的重组t-PA。阿替普酶结构中保留有两个环饼状结构(K区)，对纤维蛋白具有特异性亲和力，故可选择性地激活血凝块中的纤溶酶原，使阿替普酶具有较强的局部溶栓作用。阿替普酶无抗原性，但由于半衰期短，需要持续静脉给药。
2．单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(single chain urokinase type plasminogen activator，scu-PA)：
scu-PA亦称前尿激酶或尿激酶原，可由人尿或肾胚细胞培养液中提取，也可采用基因工程技术制备，称为重组scu-PA。尿激酶原系由411个氨基酸组成的单链尿激酶型纤溶酶原激活剂，具有酶原和酶的双重性，它在血浆中是惰性的，当血栓栓塞前部产生纤维蛋白Y/E片段时，尿激酶原与Y/E片段的C末端结合，激活纤溶酶原诱导血栓溶解，同时激活的纤溶酶将血栓附近的尿激酶原转化为UK，使血栓上结合的及周围游离的纤溶酶原大量激活，致血栓迅速溶解，尿激酶原诱导的溶栓具有相对血栓专一性，scu-PA无抗原性，过敏反应少见。
(三)第三代溶栓剂
1．替奈普酶(tenecteplase，TNK-tPA)：
TNK-tPA是t-PA的突变体，分子中3个位点Th103、Asn117和Lys296-His-Arg-Arg299分别被Asn、Glu和Ala-Ala-Ala-Ala代替。TNK-tPA血浆清除呈双相性，起初半衰期为20～24 min，终末半衰期为90～130 min，临床上可单次静脉推注给药。TNK-tPA对纤维蛋白特异性较t-PA强，对血凝块有较大的亲和力，拮抗纤溶酶原激活抑制剂-1(PAI-1)的能力也较t-PA强。
2．瑞替普酶(reteplase，r-PA)：
目前国内临床应用的瑞替普酶通用名为重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物或注射用瑞替普酶，属第三代溶栓药物，血管开通率高，临床应用方便。
二、瑞替普酶的药物特性及临床研究
(一)药物特性
t-PA与尿激酶型纤溶酶原激活剂(u-PA)是人体两种主要的纤溶酶原激活剂。t-PA是一种糖蛋白，存在于人类几乎所有组织，主要由血管内皮细胞合成与分泌。人体内t-PA主要在肝脏代谢，半衰期约5～8 min，主要功能是将纤溶酶原Arg560-Val561处的肽键裂解，使其形成有活性的纤溶酶。纤溶酶属丝氨酸蛋白酶，主要通过裂解纤维蛋白使血凝块得以及时清除，从而维持血液的流动性和血管通畅。纤溶酶特异性较差，除纤维蛋白(原)外还可降解其他凝血因子(如Ⅴ因子、Ⅷ因子及Ⅱ因子等)及一些血浆蛋白。t-PA可以通过赖氨酸结合部位与纤维蛋白特异性结合，能够在血栓局部激活纤溶酶原而产生选择性溶栓作用，对全身凝血与纤溶系统影响小。
瑞替普酶是t-PA的一个衍生物，可以通过重组DNA技术从无活性的大肠埃希菌包涵体内获得，在体外经过肽链折叠和色谱分离纯化技术转变为有活性的形式，分子系非糖基化单链，相对分子质量为39 571，与t-PA相比，结构改变的瑞替普酶继续保留了较强的纤维蛋白选择性溶栓作用，同时与肝脏的清除受体结合力降低，血浆半衰期显著延长(约11～16 min)，可通过静脉推注直接给药，使用更方便。t-PA与血栓结合较紧密，而瑞替普酶与血栓结合相对松散，该特点明显提高了瑞替普酶对血凝块的穿透力，增强了其溶栓能力。
(二)临床研究
1．国际临床研究：
有多个国际临床对照研究评价了瑞替普酶的安全性和有效性，均以其他溶栓药物作为活性对照。RAPID1(Recombinant plasminogen activator Angiographic Phase Ⅱ International Dose-finding study)研究入选了606例AMI患者，以阿替普酶作对照探讨不同瑞替普酶给药方案的优劣，结果显示第一方案(10MU＋10MU，分2次间隔30 min静脉推注)溶栓疗效优于一次静注15MU或第1次静注10MU，第2次静注5MU的方案。瑞替普酶第一方案与阿替普酶相比较(100 mg/3 h静脉点滴)，用药后90 min两者血管再通率[心肌梗死溶栓(TIMI)2级加TIMI 3级]分别为85.2%及77.2%，瑞替普酶疗效略高，但差异无统计学意义；用药后90 min血管完全再通率(TIMI 3级)两者分别为62.7%及49.0%(P<0.05)，出院时血管再通率分别为87.8%及70.7%(P<0.001)，瑞替普酶均显著优于阿替普酶。
RAPID2[Reteplase(r-PA)vs Alteplase Patency Investigation During myocardial infarction]研究进一步比较了瑞替普酶(10MU＋10MU，分2次间隔30 min静脉推注)与阿替普酶加速给药方案(100 mg/90 min加速给药法)的优劣，324例AMI患者用药后90 min时TIMI血流达到2级及3级者在瑞替普酶组分别为83.4%和59.9%，而阿替普酶组仅为73.3%和45.2%(P<0.05)，瑞替普酶组比阿替普酶组再通率更高。瑞替普酶组与阿替普酶组病死率、再梗死率、充血性心力衰竭和心肌梗死后心绞痛发生率差异均无统计学意义。两组在溶栓后6 h需施行经皮冠脉腔内血管成形术(PTCA)的比例分别为12.4%和23.9%(P<0.01)，瑞替普酶优于阿替普酶。
溶栓疗效国际合作对照研究(A substudy of the International Joint Efficacy Comparison of Thrombolytics trial，INJECT试验)是多中心、随机、平行对照临床试验。受试者为发病12 h以内的AMI患者。试验组予瑞替普酶(10MU＋10MU，分2次间隔30 min静脉推注)，对照组予链激酶(150万U静脉点滴)。共有6 010例患者入选，用药35 d后，瑞替普酶组病死率为9.02%，链激酶组为9.53%；用药6个月后两组病死率分别为11.02%和12.05%，差异无统计学意义。两组再梗死率、梗死后心绞痛发生率及房室传导阻滞、室上性心动过速、室性心动过速、心室颤动的发生率相近，而心源性休克、心力衰竭、低血压、心房颤动的发生率瑞替普酶组低于链激酶组。
2．国内临床研究：
重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物Ⅱ期临床研究采用多中心、随机、单盲、对照、平行的试验(PROBE)设计，全国共有12家单位参加，将入选的240例AMI患者随机分为瑞替普酶组和阿替普酶组。给药方式为：瑞替普酶首次静脉推注18 mg(10MU)，30 min后再静脉推注18 mg(10MU)；阿替普酶以加速给药法方式静脉滴注100 mg。试验结果显示，溶栓后90 min瑞替普酶组梗死相关血管的再通率(TIMI 2级＋TIMI 3级)为78.7%，完全再通率(TIMI 3级)为56.5%，阿替普酶组梗死相关血管的再通率为77.8%，完全再通率为56.5%，两组差异无统计学意义；但瑞替普酶组60 min的再通率为50.9%，明显优于阿替普酶组的39.3%(P<0.05)。溶栓后35 d的随访期间，两组病死率、与药物相关的严重不良事件和脑出血发生率差异无统计学意义。瑞替普酶与阿替普酶相比，增加了早期梗死相关冠脉再通率，临床使用疗效及安全性总体相当。
注射用瑞替普酶治疗AMI有效性及安全性临床研究是国内进行的另一项研究，203例AMI患者随机接受瑞替普酶(10MU＋10MU，分2次间隔30 min静脉推注)或阿替普酶(100 mg/90 min加速给药法)溶栓治疗。试验结果显示，溶栓后90 min冠脉造影显示梗死相关血管再通率(TIMI 2级＋TIMI 3级)在瑞替普酶组为89.66%，阿替普酶组为69.39%(P＝0.008 5)，瑞替普酶组30 min和60 min的血管再通率(34.31%，64.70%)分别相当于阿替普酶组60 min和90 min的再通率(36.36%，65.65%)，瑞替普酶组梗死血管再通时间较阿替普酶组平均提早30 min。35 d时，两组的病死率、脑出血和严重不良事件的发生率差异均无统计学意义。与阿替普酶比较，瑞替普酶显著增加了梗死相关冠脉开通率并有减少病死率的趋势。
三、瑞替普酶在STEMI中的应用(图1)
早期、有效和持续地开通梗死相关动脉是改善STEMI患者预后的关键。我国幅员辽阔，经济和医疗资源分布不均衡，尚有相当一部分STEMI患者就诊于不具备直接PCI条件的医院，或者因各种原因使首次医疗接触(FMC)至PCI时间明显延长。因此，对有适应证的STEMI患者，静脉内溶栓仍是挽救患者生命最有效手段之一。
(一)溶栓适应证
首先，患者应明确诊断为STEMI，即胸痛时间大于20 min，心电图两个或两个以上胸前相邻导联ST段抬高≥0.2 mV或肢体导联ST段抬高≥0.1 mV或新出现(或推测新出现)左束支传导阻滞的患者，并且具备以下条件之一：(1)发病12 h以内，预期FMC至PCI时间延迟大于120 min，无溶栓禁忌证的患者应接受溶栓治疗，溶栓治疗应在到达医院30 min内实施。(2)发病12～24 h仍有进行性缺血性疼痛和至少2个胸前导联或肢体导联ST段抬高>0.1 mV的患者，若无急诊PCI条件，无溶栓禁忌证的患者也可接受溶栓治疗。(3)患者就诊早(发病≤2 h)，心肌缺血面积大且出血风险低，虽具备急诊PCI治疗条件，但预期FMC至球囊扩张时间>90 min，应优先考虑溶栓治疗。(4)合并心源性休克或急性严重心力衰竭STEMI患者应紧急进行血运重建治疗，首选PCI(预期FMC至PCI时间延迟条件可放宽)或冠脉旁路移植术(CABG)。如无PCI或CABG条件，可考虑溶栓治疗。(5)年龄>75岁的患者，建议首选PCI，如选择溶栓治疗，应首先权衡出血风险与溶栓获益并慎重选择剂量。
需强调恰当和及时实施再灌注治疗可能比选择再灌注方式更加重要。尽早实现再灌注，缩短总的缺血时间对挽救STEMI患者的生命具有非常重要的意义。STEMI诊治的启动时间需要前移，应将院前急救纳入到绿色通道体系的建设中来。这需要行政管理部门、区域救护系统、医院以及患者的共同参与和协作。倡导在国内建立区域协同救治网络和规范化胸痛中心，采用标准化评估流程，为胸痛急症患者提供更高效、快速及准确的临床分诊体系。可通过远程无线系统提前将心电图传输到相关医院，并在确诊急性STEMI后迅速进行现场处置，有条件者可开展院前溶栓以最大程度发挥溶栓治疗的优势，尽早开通闭塞血管，提高STEMI患者救治成功率。
(二)溶栓禁忌证
1．绝对禁忌证：
(8) 2个月内颅内或脊柱内外科手术。
2．相对禁忌证：
(10)痴呆或已知其他颅内病变。
(三)用法用量
瑞替普酶推荐18 mg(10MU)＋18 mg(10MU)分两次静脉注射，每次缓慢推注2 min以上，两次间隔为30 min。注射时应使用单独的静脉通路，不能与其他药物混合给药，两次静推给药期间以生理盐水或5%葡萄糖维持管路通畅。
四、瑞替普酶溶栓辅助用药
(一)抗血小板治疗
冠脉内斑块破裂诱发局部血栓形成，是导致STEMI的主要原因。在急性血栓形成中血小板活化起着十分重要的作用，抗血小板治疗已成为急性STEMI常规治疗，溶栓前即应使用。
1．阿司匹林：
通过抑制血小板环氧化酶使血栓素A2合成减少，达到抑制血小板聚集的作用。只要无禁忌证，所有STEMI患者溶栓前均应立即口服水溶性阿司匹林或嚼服肠溶阿司匹林300 mg，继以75～100 mg/d长期维持。
2．P2Y12受体抑制剂：
氯吡格雷主要抑制ADP诱导的血小板聚集。溶栓前若未服用过P2Y12受体抑制剂，年龄≤75岁的患者应给予氯吡格雷300 mg负荷剂量，年龄>75岁则只给予氯吡格雷75 mg口服，随后氯吡格雷75 mg/d，建议用至1年。
3．血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂：
静脉溶栓联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可提高疗效，但出血并发症增加。在双重抗血小板治疗及有效抗凝治疗的情况下，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂不推荐溶栓时常规应用。
(二)抗凝治疗
凝血酶使纤维蛋白原转变为纤维蛋白是血栓形成的关键环节，因此抑制凝血酶的生成及活性至关重要。接受瑞替普酶溶栓治疗的STEMI患者急性期均应接受抗凝治疗，下面3种方案可选择1种。
1．普通肝素：
已成为STEMI溶栓治疗常用的辅助用药，随溶栓制剂不同，肝素用法亦不同。瑞替普酶为纤维蛋白选择性溶栓剂，必须联合应用抗凝治疗。溶栓前先静脉注射普通肝素60 U/kg(最大量4 000 U)，继以12 U·kg－1·h－1(最大1 000 U/h)，使APTT值维持在对照值1.5～2.0倍(约50～70 s)，一般不超过(最多应用)48 h。使用肝素期间应监测血小板计数，及时发现肝素诱导的血小板减少症。
2．低分子量肝素(LMWH)：
LMWH有应用方便、不需抗凝活性(凝血时间)监测、肝素诱导的血小板减少症发生率低等优点，可用LMWH替代普通肝素。LMWH由于制作工艺不同，其抗凝疗效亦有差异，因此强调应按说明书使用。
依诺肝素与溶栓用于急性心肌梗死再灌注治疗-心肌梗死溶栓25研究(EXTRACT-TIMI 25研究)为依诺肝素与多种溶栓药物(链激酶、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶)的联合应用提供了证据。依诺肝素用法：年龄<75岁，先静脉推注30 mg，随后1 m/kg皮下注射，1次/12 h，可使用至8 d；≥75岁者，不用静脉负荷量，直接0.75 mg/kg皮下注射，1次/12 h，可使用至8 d。无论年龄多大，肌酐清除率<30 ml/min者，给予1 mg/kg皮下注射，1次/24 h。
3．磺达肝癸钠：
磺达肝癸钠为间接Ⅹa因子抑制剂。接受溶栓治疗的患者，磺达肝癸钠可以降低死亡和再梗死风险，而不增加出血并发症。溶栓前静脉注射2.5 mg，随后每天皮下注射1次(2.5 mg)，可用至8 d。如肌酐清除率<30 ml/min禁忌使用。
五、瑞替普酶溶栓效果评估
1．观察指标：
(4)每隔2～4 h查心肌酶[包括肌酸激酶、肌酸激酶同工酶(CKMB)和肌钙蛋白]。
2．疗效指标(血管再通的间接判定指标)：
(4)治疗后2～3 h内出现再灌注心律失常，如加速性室性自主心律、房室传导阻滞(AVB)或束支传导阻滞突然改善或消失，或者下壁心肌梗死患者出现一过性窦性心动过缓、窦房传导阻滞伴或不伴低血压。
上述4项中，在症状减轻的同时，心电图变化和心肌损伤标志物峰值前移最重要[24]。
3．溶栓治疗后的冠脉造影和血运重建：
溶栓后应尽早将患者转运至有PCI条件的医院接受进一步观察和治疗。这一理念的形成主要来自近年的3项重要的研究：急性心肌梗死阿昔单抗联合瑞替普酶支架治疗研究(CARESS)、溶栓后常规血管成形和支架置入术加强急性心肌梗死后再灌注试验(TRANSFER-AMI)以及STEMI延迟溶栓后即刻血管成形术可提高临床疗效(NORDISTEMI)。研究显示症状出现后12 h内，因无法尽快行PCI而首先接受半量纤维蛋白溶解治疗[瑞替普酶、阿昔单抗、肝素和肠溶阿司匹林(ASA)]的高危STEMI患者(具有≥1项以下指标：广泛ST段抬高、新发左束支传导阻滞、心肌梗死病史、Killip分级>2或左室射血分数≤35%)，即刻转诊接受PCI处理的结果优于溶栓再灌注失败后补救性PCI。因此，对于PCI明显延迟的患者，可考虑溶栓治疗后3～24 h内进行血管造影，根据血管造影的结果并结合患者临床情况进一步决定后续治疗。低危患者(如症状缓解且ST段有所改善，局限于3个心电图导联的下壁梗死)不建议常规造影。溶栓后PCI适应证见表2。
六、瑞替普酶不良反应及注意事项
(一)不良反应
1．出血：
出血是溶栓治疗最常见的不良反应，INJECT试验中接受瑞替普酶溶栓的患者颅内出血发生率为0.8%，国内临床试验显示瑞替普酶颅内出血的发生率约0.9%。与其他溶栓药物一样，颅内出血的风险随年龄的增大和血压的升高而增加。除颅内出血外，其他各种类型的出血总发生率约为21.1%，与动脉导管插入及其他侵入性治疗的使用明显相关。一旦关键部位发生严重出血(颅内、消化道、呼吸道、心包)，立即停用抗凝或抗血小板治疗，如第2次静脉注射瑞替普酶还未进行，应立即停用。由于局部止血栓子的纤维蛋白被溶解，所以在瑞替普酶治疗期间，必须仔细观察有创操作部位(动脉穿刺、导管插入点等)有无出血。
2．过敏反应：
在INJECT试验中，接受瑞替普酶治疗的患者有3例(0.1%)出现严重过敏反应，其中1例出现呼吸困难和低血压；开通闭塞冠脉策略的全球性研究(GUSTO-Ⅲ研究)中也有3例(0.03%)发生过敏反应。
3．其他：
其他不良反应也有报道，如恶心、呕吐、发热及低血压。
(二)注意事项
由于纤维蛋白被溶解，可能引起新近创伤部位出血，所以溶栓期间，必须仔细观察所有潜在出血点(包括穿刺点、切开点及肌内注射部位)。
要尽量避免不可压迫的穿刺。如果必须进行动脉穿刺，最好采用上肢末端的血管，容易压迫止血，穿刺后，至少压迫30 min，用敷料加压包扎，反复观察有无渗血。用药期间，应尽量避免进行肌肉注射和非必需的搬动。
引用: 瑞替普酶用于急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗中国专家共识组. 瑞替普酶(重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物)用于急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗中国专家共识 [J] . 中华内科杂志,2016,55 (7): 572-577.
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