瘦型非酒精性脂肪性肝病的临床特点和管理
瘦型非酒精性脂肪性肝病的临床特点和管理
随着肥胖的流行和代谢综合征患病率的迅速增长，非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）已成为我国第一大慢性肝病和健康体检肝脏生物化学指标异常的首要原因［1］。瘦型NAFLD是指其中体重指数（body mass index，BMI）正常，即BMI介于18.5~22.9 kg/m2（亚洲人群）或BMI介于18.5~24.9 kg/m2（高加索人群）的NAFLD［2］。虽然瘦型NAFLD代谢异常程度低于非瘦型NAFLD患者，但其晚期肝病发生率及全因死亡率更高［3］。目前临床上对瘦型NAFLD的特点认识不足。本研究对瘦型NAFLD相关临床特点、危险因素、筛查评估以及干预管理办法进行总结，以期为瘦型NAFLD的筛查和管理提供参考。
一、NAFLD的流行病学与临床特点
研究发现瘦型NAFLD患病率在5%~34%之间，不同研究结论差异较大［4］。一项包含84项瘦型NAFLD流行病学研究的荟萃分析表明，一般人群中的瘦型NAFLD患病率为5.1%；体质较瘦或体质量正常的人群中的患病率为10.6%；NAFLD患者中瘦型NAFLD占比为19.2%。另一篇荟萃分析显示亚洲地区的瘦型NAFLD患病率最高（4.8%），后依次为大洋洲（3.5%）、北美（3.1%）、欧洲（2.2%）［5］。然而2019年发表的另一项荟萃分析发现西方国家的瘦型NAFLD患病率高于东方国家［6］。上述两项荟萃分析的研究结论不同，可能与研究开展的时间、纳入的文献异质性较大有关。但总的来说，瘦型NAFLD的患病率具有地区差异，这可能与不同种族间的基因易感性、生活方式差异、瘦型NAFLD诊断方法及诊断标准有关。日本社区人群中瘦型NAFLD患病率较低，约为4.6%［7］。来自中国体检人群的研究发现，BMI<23 kg/m2的人群中，利用超声诊断的NAFLD患病率为21.4%，其中腰围正常者中瘦型NAFLD患病率为17.5%［8］。
总的来说，瘦型NAFLD患者的代谢特征优于非瘦型NAFLD患者。研究发现，腰围、甘油三酯、HDL-C、空腹血糖、胰岛素抵抗指数（homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）这些代谢指标的异常程度介于健康对照和非瘦型NAFLD之间，高血压、2型糖尿病发生率与非瘦型NAFLD患者相近［4］。还有血清代谢组学研究发现瘦型NAFLD的磷脂酰胆碱、鞘磷脂及其溶血磷脂酶的水平低于健康对照，这可能与溶血磷脂酰胆碱具有抗炎、促进胰岛素分泌的作用有关。与肥胖的NAFLD受试者相比，瘦型NAFLD患者的赖氨酸浓度更高，丙氨酸、酪氨酸和缬氨酸的浓度更低，这些血清氨基酸可能通过调节内脏脂肪堆积发挥作用［9］。此外还有研究分析了瘦型NAFLD的遗传特征，发现瘦型NAFLD与健康对照在SIRT1、APOC3、PNPLA3、AGTR1、PPARGC1A基因的单核苷酸多态性上没有差异，提示代谢因素而非遗传易感性在瘦型NAFLD发生发展中起更重要作用［8］。
尽管瘦型NAFLD患者代谢异常和肝脂肪变程度低于非瘦型NAFLD，但其长期健康结局可能和非瘦型NAFLD患者相似或更差。在全因死亡率、肝纤维化程度及肝病进展风险方面，瘦型NAFLD患者高于非瘦型患者。一项中位随访时间3.58年的队列研究发现，在调整代谢危险因素和生活方式后，NAFLD人群中低BMI与进展期纤维化独立相关（OR=1.26，95%CI：1.20~1.65），肝脏相关不良结局发生风险增加（aHR=5.84，95%CI：4.03~8.46）、总体死亡率增加（aHR=3.01，95%CI：2.21~4.11），且全因死亡风险及肝病进展风险随着肝纤维化程度加重而增加［10］，基线时进展期肝纤维化是瘦型NAFLD患者死亡率增加的独立预测指标［11］。在心血管疾病风险上，瘦型NAFLD患者与非瘦型NAFLD患者相近或更低［11, 12］。此外，还有研究分别比较了两组人群慢性肾病患病率及消化系统肿瘤发生风险，瘦型NAFLD患者的发生风险均高于非瘦型NAFLD患者（前者的HR=2.49，95%CI：1.49~4.16；后者的HR=1.72，95%CI：1.18~2.50）［10，12］。但也有一项纳入646例活检证实的NAFLD患者的队列研究发现，与非瘦型NAFLD患者相比，瘦型NAFLD患者（BMI<25 kg/m2）的死亡风险并未增高（HR=1.06，P=0.73）［13］。这可能与不同研究设计的异质性有关。由于瘦型NAFLD和非瘦型NAFLD临床预后比较的队列研究数据不多，研究设计也存在一定差异，瘦型NAFLD的转归尚存争议，仍需设计更严谨、样本量更大的前瞻性队列研究来分析其临床结局和预后因素。
二、NAFLD的危险因素与发病机制
尽管瘦型NAFLD代谢异常程度比非瘦型NAFLD轻，但其肝脏相关死亡及全因死亡率、肝内外恶性肿瘤发生率更高，提示瘦型NAFLD的危险因素和发病机制可能与非瘦型NAFLD不同。有研究者进一步指出，瘦型NAFLD患者之间的临床异质性也较大，基因易感性、不良生活方式、肠道菌群、内分泌代谢紊乱等因素的相互作用决定着不同个体的患病风险。
1. 基因易感性：研究发现，PNPLA3、TM6SF2、APOC3、CETP、SREBF等基因的单核苷酸多态性与NAFLD有关。在亚洲非肥胖NAFLD人群中，PNPLA3rs738409的风险等位基因频率更高［14］，PNPLA3基因表达的种族差异可以部分解释不同人群间NAFLD的患病率差异。全基因组关联研究表明，TM6SF2基因变异与较低的外周脂肪含量及BMI有关［15］。还有研究指出，不同基因变异的累积与NAFLD患病率和严重程度相关，可计算多基因风险评分进行瘦型NAFLD分型［16］。
2. 不良饮食模式：总热量、碳水化合物、高胆固醇和高果糖摄入增多，不溶性膳食纤维摄入减少与瘦型NAFLD患者风险增加有关［17］。研究发现，与健康对照组相比，瘦型NAFLD患者从谷物、土豆、水果中摄取了更多的热量［18］。而即使在控制总热量摄入情况下，高果糖摄入可在果糖激酶的介导下导致ATP耗竭，促进尿酸生成，加重了氧化应激和线粒体功能障碍，导致肝脂肪变性［19］。在疾病的早期阶段，胆固醇可以诱导胆汁酸合成，激活法尼醇X受体，促进肝脏中脂肪酸氧化和酮体生成，改善瘦型NAFLD患者及小鼠的代谢适应性［20］，但随着肝脏游离胆固醇的累积，肝脏胆固醇稳态的破坏［21］，这种代谢适应减弱，肝脏炎症和纤维化程度进展会更快［22］。
3. 其他：女性在围绝经期的NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎风险增加，可能与雌激素的保护作用丧失导致的血脂异常和糖耐量异常等代谢紊乱有关［23］。肠道菌群是脂毒性和肝氧化损伤的潜在来源，肠道菌群的特定组分与不同BMI患者肝纤维化严重程度有关。其中瘤胃球菌科和韦荣球菌科是与非肥胖受试者纤维化严重程度相关的主要微生物群，有可能成为非肥胖型NAFLD诊断的微生物标志物［24］。
三、NAFLD的筛查与评估
尽管目前的临床证据不足以支持常规检测瘦型NAFLD患者的基因变异［25］，研究认为结合患者临床资料针对性地进行基因检测，有利于发现体重指数正常的人群中以肝脏脂肪变性为主要临床表现的单基因遗传性疾病，减少瘦型NAFLD的误诊。结合患者腰围等临床指标，可将瘦型NAFLD分为两种亚型：1型患者BMI正常但具有内脏性肥胖和胰岛素抵抗；2型患者指继发于已知或未知单基因疾病的BMI正常的肝脂肪变性者。前者可通过计算NAFLD多基因风险评分评估其疾病进展风险，后者可进行针对性基因检测明确肝脂肪变性的病因［16］。总的来说，在瘦型NAFLD患者中开展分子诊断将有利于提供更准确的疾病诊断及针对性治疗方式。
在瘦型NAFLD的纤维化评估方面，AGA推荐NAFLD纤维化评分（NAFLD fibrosis score，NFS）和纤维化-4指数（fibrosis 4 calculator，FIB-4）或瞬时弹性成像、磁共振弹性成像进行NAFLD诊断与分期，并根据患者肝纤维化阶段和患者对干预的反应，每6个月到2年重新进行一次肝纤维化评估。如上述方法无法确定肝纤维化分期，可考虑完善肝活检［25］。一项在三级医院开展的NAFLD研究发现，NFS、FIB-4、APRI、肝脏硬度值（liver stiffness measurement，LSM）对F3、F4期肝纤维化的阴性预测值均较高，分别为0.92、0.93、0.91、0.96［29］。荟萃分析也发现，在低BMI人群中，FIB-4、NFS、LSM诊断肝纤维化的表现更好，三者的曲线下面积分别为0.81、0.76、0.91，这可能是由于上述方法在判断肝纤维化时容易受到急性肝炎活动、肥胖等非纤维化因素的干扰。研究同时发现上述方法的联合检测有望进一步提高诊断效能，减少肝活检次数［30］。此外，CT、磁共振等新技术的发展提高了肝脂肪变性的定量评估效能，但目前尚缺乏上述技术在瘦型NAFLD人群中的应用数据，未来可进一步评价上述技术如定量CT、磁共振质子密度脂肪分数在瘦型NAFLD人群早期筛查与精准评估中的价值［31］。
四、NAFLD的干预与管理
在瘦型NAFLD干预方面，研究表明早期生活方式干预可减轻瘦型NAFLD患者肝脏脂肪变性，而药物干预瘦型NAFLD的临床试验数据缺乏。总体体重减轻仍然是改善瘦型NAFLD患者组织病理学特征的关键。1项纳入154例NAFLD患者的随机对照研究发现，在BMI<25 kg/m2的患者中，生活方式干预可使近一半患者总体体重减轻3%~5%，肝脏脂肪变性程度减轻，此外该研究还发现总体体重减轻与NAFLD组织病理学缓解成剂量反应关系［32］。考虑到过度的体重减轻可能对体重指数正常的患者不利，因此AGA推荐瘦型NAFLD患者通过生活方式干预达到体重减轻3%~5%的干预目标［25］。
具体干预形式包括运动、饮食调整及避免果糖及含糖饮料摄入。我国天津的一项主要纳入BMI<25 kg/m2人群的队列研究提示软饮料的消费量与中国成年人NAFLD发病风险增加有关［33］。瘦型NAFLD患者肌少症患病率高于非瘦型患者，肌少症与肝脏纤维化和脂肪变性严重程度有关［34］，肌肉质量的减少会加重葡萄糖摄取和代谢减少，加重胰岛素抵抗。阻力运动可通过增加miR-486表达和抗凋亡蛋白表达及线粒体生物合成和自噬，延缓骨骼肌衰老［35］。由此推论，阻力运动可能能够通过延缓骨骼肌衰老，预防肌少症发生，从而减轻瘦型NAFLD患者的胰岛素抵抗，减轻肝脏脂肪变性。阻力运动可能是更适合瘦型NAFLD患者的一种运动方式。尽管如此目前尚缺乏相关研究数据明确瘦型NAFLD的最佳饮食及运动模式，未来需进一步开展研究评价不同饮食及模式对瘦型NAFLD患者的作用。
药物研发主要集中在超重或肥胖的NASH患者身上，而缺乏体重指数正常或偏瘦的NASH患者中的临床试验数据。AGA推荐对于活检证实为NASH且无2型糖尿病或肝硬化的瘦型患者，可考虑予维生素E治疗；而对于活检证实NASH但尚无肝硬化的患者，可考虑每日口服吡格列酮30 mg［25］。然而维生素E可能增加全因死亡率、失血性休克和前列腺癌的发生风险，吡格列酮可能增加外周水肿、心衰、骨折等风险，限制了相关药物的临床应用。还有研究表明遗传因素可能影响NASH患者对吡格列酮的药物治疗反应［36］，可进一步借助基因风险评分指导瘦型NAFLD患者治疗选择。瘦型NAFLD药物治疗的热门研究靶点还集中在FXR、GLP1、PPAR-α/γ、THR-β，相关研究药物有奥贝胆酸、司美格鲁肽、沙罗格列扎、瑞司美替隆等，但上述药物在瘦型NAFLD患者中的疗效仍有待评估。
五、小结与展望
NAFLD的全球疾病负担日益增长，且已成为我国最常见的慢性肝病。其中瘦型NAFLD并不少见，与其相关的晚期肝病及死亡率甚至高于肥胖型NAFLD，然而瘦型NAFLD却尚未引起足够重视。目前瘦型NAFLD相关药物研究数据缺乏，早期生活方式干预仍是瘦型NAFLD管理的基石。因此在体重指数正常的患者中开展瘦型NAFLD的早期筛查显得尤为重要。未来研究需充分认识瘦型NAFLD的临床异质性，通过流行病学研究分析瘦型NAFLD的临床特点，开发具有经济效益的无创肝纤维化评估工具，争取早期识别出进展期肝纤维化患者，有效开展瘦型NAFLD的分层管理。
引用：周馨媚, 余馨妍, 宋震亚. 瘦型非酒精性脂肪性肝病的临床特点和管理[J]. 中华健康管理学杂志, 2024, 18(3): 236-240.
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