正确认识成人2型糖尿病新型降糖药物：GLP-1RA、SGLT2i、PPAR、GKA
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近年来糖尿病研究领域取得重大进展，对2型糖尿病（T2DM）发病机制的认识更加深入，新技术和新药物不断涌现，也获得了更多关于糖尿病及其慢性并发症诊疗的循证医学新证据。糖尿病患者的治疗目标不仅要求血糖控制优质达标，更需要关注糖尿病并发症和合并症的管理，强调“以患者为中心”的糖尿病综合管理理念，更好改善心肾结局。
传统降糖药物在糖尿病管理中发挥重要作用，但仍然不能满足临床需求。近年来新型降糖药物不断问世，具有良好的降糖疗效、代谢获益、结局获益以及安全性优势，获得国内外指南的认可，并逐渐得到广泛临床应用。本文重点针对新型降糖药物，包括胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）泛激动剂，以及葡萄糖激酶激动剂（GKA）在成人T2DM患者中的应用，从作用机制、临床应用以及注意事项等方面进行总结，旨在指导临床医生对新型降糖药物的正确认识与合理应用，使更多患者获益。
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一、GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）
1.作用机制：GLP-1是回肠和结肠L细胞分泌的一种肽类激素，在餐后数分钟内即可分泌释放，与体内GLP-1受体结合发挥重要作用。GLP-1受体广泛分布于胰腺、胃肠道、心脏、肝脏、肾脏、脂肪细胞、骨骼肌及下丘脑等 ［ 1 ］ 。GLP-1RA通过激活GLP-1受体以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，同时增加肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取，抑制肝脏葡萄糖生成而发挥降糖作用 ［ 2 ］ 。GLP-1RA还可通过延缓胃肠道营养物质的吸收，发挥降糖作用。此外，GLP-1RA可以作用于中枢，抑制食欲。
2.临床应用：GLP-1RA依据药物代谢动力学分为短效制剂（贝那鲁肽、艾塞那肽、利司那肽）、长效制剂（利拉鲁肽）以及超长效周制剂。目前国内上市的GLP-1RA周制剂包括艾塞那肽微球、聚乙二醇洛塞那肽、度拉糖肽和司美格鲁肽 ［ 3 ］ 。
GLP-1RA可有效降低血糖，同时具有减重、调脂、降压以及部分恢复胰岛β细胞功能的作用。GLP-1RA单药治疗或联合治疗降糖疗效显著。LEAD系列研究 ［ 4 , 5 , 6 ］ 表明，利拉鲁肽1.2 mg或1.8 mg、每日1次皮下注射26周可显著降低糖化血红蛋白（HbA1c）达1.0%~1.4%。在我国完成的单药治疗注册临床研究数据显示，洛塞那肽200 μg/周或100 μg/周治疗24周，度拉糖肽1.5 mg/周或0.75 mg/周治疗26周，相较基线可显著降低HbA1c达1.02%~1.46% ［ 7 , 8 ］ ；度拉糖肽1.5 mg/周或0.75 mg/周单药治疗26周，较格列美脲单药分别多降低HbA1c为0.54%和0.33% ［ 8 ］ 。联合治疗中，艾塞那肽微球、度拉糖肽1.5 mg、司美格鲁肽0.5 mg均使 HbA1c较基线下降约1.5%，司美格鲁肽1.0 mg使 HbA1c降幅高达1.8%，同时显示出明显的降糖外的代谢获益 ［ 9 , 10 , 11 ］ 。
GLP-1RA可单独使用或与其他降糖药物联合使用。通常在口服降糖药物治疗血糖控制不能达标时，考虑GLP-1RA与二甲双胍/磺脲类药物联合使用。在二甲双胍存在禁忌证或不耐受时，GLP-1RA可以作为T2DM患者尤其是伴有超重或肥胖患者的起始降糖治疗药物选择之一 ［ 12 ］ 。二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，联合GLP-1RA的降糖效果显著优于联合二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP-4i）；非劣于联合磺脲类或基础胰岛素，且二甲双胍联合GLP-1RA在体重、低血糖事件及血糖控制达标率方面更优 ［ 12 ］ 。二甲双胍联合磺脲类药物血糖控制不达标的T2DM患者加用GLP-1RA时，建议适当减少磺脲类药物剂量，并加强血糖监测以减少低血糖发生风险。GLP-1RA联合胰岛素可进一步优化血糖控制，减少胰岛素用量，并且能减少低血糖风险，减轻胰岛素治疗所致的体重增加等不良反应，两者联用时应加强血糖监测，并根据血糖水平及时调整胰岛素用量 ［ 13 ］ 。
基于多项大型临床研究证据，GLP-1RA显著降低心血管事件、心血管死亡和全因死亡风险、减少肾脏复合终点，并且未观察到严重低血糖及胰腺炎风险增加 ［ 14 ］ 。GLP-1RA在合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）及ASCVD高风险的T2DM患者，以及合并慢性肾脏病（CKD）的部分患者中可无须考虑HbA1c而直接起始，其中有明确心血管获益的GLP-1RA如度拉糖肽、司美格鲁肽和利拉鲁肽应优先考虑 ［ 15 ］ 。
此外，临床研究证据提示临床中思考 GLP-1RA 适用人群，对于需要启动磺脲类药物控制血糖的T2DM患者，或许GLP-1RA单药治疗可获得更佳的血糖控制和更好的安全性。
3.注意事项：GLP-1RA最常见的不良反应为胃肠道反应，包括恶心、呕吐、腹胀、腹泻、便秘等，多见于治疗初期。建议小剂量起始，逐渐加量，不耐受者应停药。对于合并胃轻瘫及严重胃肠道疾病患者不推荐使用。
与安慰剂相比，GLP-1RA治疗并未增加急性胰腺炎的发生风险，但临床使用中曾报告与GLP-1RA治疗相关的急性胰腺炎不良事件。因此，出于安全性考虑，不推荐有胰腺炎病史或高风险的T2DM患者使用GLP-1RA。有甲状腺髓样癌病史或家族史患者、多发性内分泌腺瘤病2型患者、药物成分过敏者禁用，且不推荐妊娠期及哺乳期使用。
二、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）
1.作用机制：SGLT2i是近年来受到高度重视的一类新型口服降糖药，通过抑制肾脏近端小管对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖从尿液中排出，从而降低血糖。同时，SGLT2i可以促进钠通过肾脏排出体外，兼有降压和减轻心脏负荷的作用。
2.临床应用：目前在我国上市的SGLT2i有达格列净、恩格列净、卡格列净、艾托格列净和恒格列净。
SGLT2i可单药或联合其他降糖药物治疗成人T2DM。SGLT2i单药治疗降低HbA1c 0.5%~1.2% ［ 16 , 17 , 18 ］ ，在二甲双胍基础上联合治疗可降低HbA1c 0.4%~0.8% ［ 19 , 20 ］ 。SGLT2i与胰岛素或其他口服降糖药物联合应用，可使HbA1c进一步降低0.4%~1.1% ［ 21 ］ 。接受胰岛素治疗的T2DM患者，联合SGLT2i治疗可减少每日胰岛素剂量，并有效改善血糖控制。SGLT2i还具有一定的减重和降压作用，可使体重下降0.6~3.0 kg，可使收缩压/舒张压平均降低5/3 mmHg［ 22 ］ 。
SGLT2i在一系列大型心血管及肾脏结局的研究中显示了心血管及肾脏获益。美国糖尿病学会（ADA）指南建议，对于合并心力衰竭、CKD、ASCVD或多种ASCVD危险因素的T2DM患者，将SGLT2i作为一线治疗药物以降低心肾疾病风险 ［ 23 ］ 。欧洲心脏病学会2021年及美国心脏病学会/美国心脏协会/美国心力衰竭学会 2022 年指南将 SGLT2i 列为心力衰竭治疗的基石药物，上升到一线治疗地位 ［ 24 ］ 。改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南也推荐 SGLT2i为 CKD 合并 T2DM患者的一线降糖药物 ［ 25 ］ 。
在口服降糖药物基础上起始胰岛素治疗时，对于合并ASCVD或心血管风险高危、心力衰竭、CKD的T2DM患者，如无禁忌证，建议启用SGLT2i治疗或保留原方案中的SGLT2i；对于无心肾疾病风险，但血糖控制不达标、超重或肥胖、有减少胰岛素剂量需求的患者，如无禁忌证，建议起始或保留SGLT2i ［ 26 ］ 。
3.注意事项：SGLT2i的常见不良反应为泌尿系统和生殖系统感染，以及血容量不足相关不良反应。用药期间应注意个人卫生、多饮水，警惕泌尿生殖道感染，并对患者的血容量及血压进行评估。
罕见不良反应包括糖尿病酮症酸中毒（DKA）。DKA可发生在血糖轻度升高或正常时，多存在DKA诱发因素或属于DKA高危人群。建议使用前评估DKA发生风险，对DKA高风险患者谨慎使用。如怀疑DKA，应停止使用SGLT2i并及时进行治疗。
用药过程中还应警惕急性肾损伤。临床研究显示起始SGLT2i治疗后数周出现早期估算的肾小球滤过率（eGFR）下降的现象，其机制可能与管球反馈和氧化应激有关。早期eGFR下降通常不会增加不良预后风险 ［ 27 ］ ，但从用药安全性考虑，建议在SGLT2i开始治疗2~4周内检测肾功能，对eGFR下降<基线值30%的患者不建议停药，但需监测eGFR变化；对于eGFR下降幅度≥基线值30%的患者建议停药，同时积极寻找可能原因，予以纠正 ［ 28 ］ 。
SGLT2i单药治疗不增加低血糖风险，但与胰岛素或胰岛素促泌剂联合应用时则增加低血糖风险，在此情况下应下调胰岛素或胰岛素促泌剂的剂量。
SGLT2i在轻、中度肝功能不全（Child-Pugh A、B级）患者中使用无需调整剂量，重度肝功能不全（Child-Pugh C级）患者不推荐使用。eGFR<30 ml·min -1·（1.73 m 2） -1患者暂不推荐使用。
三、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）泛激动剂
1.作用机制：PPAR是体内调节糖脂能量代谢的核受体家族，包括ɑ、γ、δ 3个亚型。PPAR泛激动剂兼具PPARγ/δ激动剂的胰岛素增敏作用及PPARα激动剂的调脂作用。PPAR泛激动剂的代表药物为西格列他钠，是新一代非噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，能够同时激活PPARɑ、γ和δ受体，诱导下游与胰岛素敏感性、脂肪酸氧化、能量转运和脂质转运等功能相关的靶基因表达，抑制与胰岛素抵抗相关的PPARγ受体磷酸化，减轻胰岛素抵抗，有效控制血糖并改善T2DM患者血脂及能量代谢紊乱 ［ 29 ］ 。
2.临床应用：西格列他钠单药治疗的推荐剂量为32 mg、1次/d，口服，服药时间不受进餐影响。对于需要加强血糖控制且耐受32 mg、1次/d的患者，剂量可增加至48 mg、1次/d。
两项多中心随机、双盲、对照的确证性Ⅲ期临床试验，均为西格列他钠单药研究。与安慰剂对照，结果显示治疗24周（去除安慰剂效应），西格列他钠32 mg组和48 mg组HbA1c下降分别为0.87%和1.05% ［ 30 ］ 。52周时降糖疗效与24周基本一致。西格列汀对照Ⅲ期临床试验结果显示，治疗24周，西格列他钠32 mg组HbA1c较基线下降1.38%，48 mg组HbA1c下降1.47%，相对西格列汀为非劣效，并可显著降低空腹血糖和餐后2 h血糖水平 ［ 31 ］ 。此外，西格列他钠可显著降低T2DM患者的空腹血浆胰岛素、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）及血浆游离脂肪酸水平，增加HOMA-β的效果优于安慰剂或西格列汀 ［ 30 , 31 ］ ；但低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平较西格列汀升高 ［ 31 ］ 。此类药物尚缺乏大型临床试验验证其对胰岛素抵抗导致的大血管病变等相关终点结局的影响。
3.注意事项：用药过程中可能会出现水肿（包括外周水肿、局部水肿、面部水肿和眼睑水肿）及体重增加情况。服药期间，除关注水肿等相关症状和体征外，也应尽量控制摄食量和增加运动。如果水肿和体重增加明显，应考虑减少服药剂量或停药。在西格列他钠已开展和完成的临床试验中，尚未观察到心力衰竭事件，但在使用过程中，仍需关注心力衰竭的症状和体征（包括呼吸困难和或明显水肿）。尚未开展长期服用该药对心血管安全性影响的临床研究和评估，建议具有心血管高危风险因素伴长期不良生活习惯的患者慎用，如经评估认为获益大于风险，应在使用过程中密切监测。
Ⅲ期临床试验观察到西格列他钠轻度升高LDL-C，服药过程中需要关注LDL-C水平变化，合理选择他汀类或其他降脂药物治疗。
由于部分PPARα激动剂导致肝酶升高，建议应用过程中定期检测肝功能指标。建议在长期服用该药过程中注意潜在骨折风险，按照诊疗常规评估和维护骨骼健康。某些患者在服药过程中，可能会出现轻度贫血，建议定期监测血常规，必要时减量或停药。
中度肝、肾功能损害患者谨慎服用。目前尚无重度肝、肾功能损害患者的临床试验数据，不推荐重度肝、肾功能损害患者服用。妊娠期、哺乳期及18岁以下患者不推荐使用。尚未发现年龄对西格列他钠的药物代谢动力学产生有临床意义的影响，在老年T2DM患者中的疗效及安全性评价尚需更多证据支持。
四、葡萄糖激酶激动剂（GKA）
引用：祝英娜,袁明霞. 成人2型糖尿病新型降糖药物的正确认识[J]. 中华全科医师杂志,2024,23(10)：1115-1120.
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