抗体偶联药物「ADC」研发热度持续提升,药企加速进入千亿级市场?
作者|高禾投资研究中心
来源|高禾投资(ID:GHICapital)
【会议邀请】中国上市公司协会会长宋志平11月9日在第三届进博会上举行的2020世界并购大会上表示,并购是优化资源配置、实现价值发现的一个重要渠道。这几年,我国A股市场上市公司并购重组规模已超过2万亿。我国资本市场已是全球最大的并购市场。那么,注册制时代背景下的2020年上市公司并购重组市场情况如何呢?
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导读
随着肿瘤患者生存率的逐年上升,已经过了“谈癌色变”的时代,越来越多的诊疗方法被发现并应用于临床治疗。但癌症仍旧是一种无法彻底治愈的疾病,常用的化疗也不过是在痛苦中延长生命,而且往往“杀敌一千,自损八百”。能够精准地寻找肿瘤靶点的抗体药物,在杀灭残留病灶方面也不是万能的。由此,被誉为“生物导弹”的抗体偶联药物——ADC(Antibody-drug conjugates)现世。
近年来,随着ADC技术的逐渐成熟,早期ADC的问题得以解决,不断有ADC新药上市。2019年FDA连续批准三个ADC药物上市,引发了厂商的热情,更多的厂商参与到ADC的药物开发中。
2020年,2款ADC药物在中国获批上市,预计2020-2025年国内复合增长率达到约32%, 2025年中国ADC药物市场将达到166亿元人民币。
抗体偶联药物「ADC」研发热度持续提升,药企加速进入这一千亿级市场?
一、 ADC药物市场研究综述
(一) ADC定义及分类
1. 定义
ADC(Antibody–Drug Conjugates,抗体偶联药物)由靶向特异性抗原的单克隆抗体药物和小分子细胞毒药物通过连接子偶联而成,兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性,既可降低小分子细胞毒素的毒副作用,又可提高药物疗效,精准地杀伤肿瘤。
图1 ADC药物结构
来源:Pubmed、高禾投资研究中心
ADC的作用机制分6步:
(1)ADC与靶细胞上的抗原结合;
(2)ADC-抗原复合物通过内吞作用内化;
(3)ADC在溶酶体中降解;
(4)细胞毒性载荷(药物)释放并发挥作用;
(5)DNA和微管蛋白破坏;
(6)靶细胞凋亡。
图2 ADC药物作用机制
来源:头豹研究院、高禾投资研究中心
2. 分类
截至2020年11月,FDA共批准了10款ADC药物上市,包括西雅图遗传学公司(Seattle Genetics)的Adcetris(通用名维布妥昔单抗)和Padcev,罗氏的Kadcyla(通用名恩美曲妥珠单抗)和Polivy,辉瑞的Besponsa和Myloterg,阿斯利康的Limoxiti和Enhertu,免疫医学(Immunomedics)的Trodelvy,葛兰素史克(GSK)的Blenrep。
图3 已获FDA批准上市的ADC药物梳理
来源:FDA、高禾投资研究中心
(二) ADC药物发展历程
ADC药物的概念在20世纪60年代被提出,其理论基础可以追溯到1913年,诺奖得主保罗·埃利希(Paul Ehrlich)提出的“魔法子弹”概念。
但是,20世纪90年代基于鼠源的单克隆抗体局限了ADC药物的发展。2000年辉瑞研发的第一代ADC药物Myloterg获得FDA批准上市,截至目前,全球共10款ADC药物获批上市。
图4 ADC药物发展历程
来源:高禾投资研究中心
从ADC药物理论基础的提出开始,可以将其发展历程划分为三个阶段。
1. 理论基础阶段(1913-1957年)
“魔法子弹”概念的提出奠定ADC药物的理论基础,开启定向杀死癌细胞的探索之路。1913年诺奖得主保罗·埃利希提出的“魔法子弹”概念,将能杀死癌细胞的药物安装在特异性靶向癌细胞的载体上,就能实现定向杀死癌细胞,而不伤害人体正常细胞。“定向”即为ADC药物的基本概念和作用机理。
2. 临床探索阶段(1958-1999年)
ADC药物探索阶段历经波折,受到局限。1958年,马太(Mathe)首次将抗鼠白细胞免疫球蛋白与甲氨喋呤(MTX)偶联用于白血病的治疗,但当时技术比较落后,到1983年,才出现首次成功的ADC临床试验;1990s,基于鼠源的单克隆抗体局限了ADC药物的发展,但多年的临床探索也为接下来的20年ADC市场渐入佳境做好准备。
3. 快速发展阶段(2000年至今)
ADC药物发展至今已经经历了三代,研发热度迅速增长。第一代为辉瑞研发的Mylotarg,是2000年FDA批准的首个ADC药物,但该药物由于被发现了严重的致命性肝损伤,于2010年主动退市,2017年再度上市。第二代ADC药物的代表为罗氏的恩美曲妥珠单抗,恩美曲妥珠单抗是首个用于实体瘤治疗的ADC药物。2019年,ADC药物领域迎来重大突破,一年内有3款第三代ADC药物获得FDA批准上市,将ADC药物研发推向新高度
图5 ADC药物三代技术路径
来源:高禾投资研究中心
(三) ADC药物市场规模
随着生物技术持续创新、药企研发投入加大,生物制剂行业进入黄金发展期。中国人口规模庞大,过去局限于研发投入低、缺乏政策支持及人均可支配收入低,仍有巨大未被满足的临床需求,生物药开发和商业化明显落后于发达国家。与欧美市场以商业保险为主,高度自主定价特点不同,中国医保体系极具特色,以国家医保为主导大环境下,进入医保以价换量成为近年来的一大趋势,创新面临挑战同时亦带来巨大机遇。
近几年,得益于医保、政府鼓励创新、药审改革加速、药企研发投入增加、资本加持及患者对药物负担能力持续提升,中国生物药市场进入高速增长阶段,2030 年市场规模有望达 13198 亿人民币,2018–2030 年复合增速将高达 14.4%,中国生物药市场上升空间极大。
图6 2014-2030年中国生物药市场规模预测(十亿人民币)
来源:弗若斯特沙利文、高禾投资研究中心
根据Evaluate Pharma和BCG预测,全球ADC市场预计在2024年将达到129亿美元(约848亿元人民币)。2018-2024年CAGR约35%,2018-2024年CAGR约35%。另外,根据ADC上市药品统计的预测,2024年市场将达到160亿美元左右(约1052亿元人民币)。两个数字有出入,量级可以参考。截止2020年10月底,全球已经有10个ADC药物获得FDA批准上市。
在中国获批的ADC药物仅有恩美曲妥珠单抗和维布妥昔单抗,分别于2020年1月和2020年5月获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市。由于2020年国内才上市第一款抗体偶联药物,国内市场规模尚无统计数据,根据药物的销售额,预计2020-2025年国内复合增长率CAGR达到约32%,中国ADC市场预计2025年将达到166亿元人民币。
图7 2020-2025年中国ADC药物市场规模预测(按销售额预测)
来源:端粒、高禾投资研究中心
(四) ADC药物产业链分析
ADC药物设计是核心,掌握专利技术将确保其产业链中核心竞争力。ADC的设计需要考虑抗体、连接子、小分子毒素三个组成成分及它们之间的合理组合。其中抗体的选择是ADC设计的起点,连接子与连接技术是决定ADC成药性的关键因素,小分子药物对于肿瘤细胞应具有高效的杀伤作用。
ADC药物也一直围绕着这三部分不断发展,因而ADC药物产业链主要由掌握着这三部分核心技术的研发企业主导,掌握更多ADC药物的专利技术将成为ADC药企的核心竞争力。
图8 ADC药物行业产业链分析
来源:高禾投资研究中心
1.上游分析
原料药处于ADC药物产业链上游,是保障药品供应、满足人民用药需求的基础。随着经济的发展、全球人口总量的增长、社会老龄化加快以及生存环境的日益恶化,各种疾病频发导致人们保健意识不断增强,推动全球医药市场规模持续扩大。药品市场规模的扩张也直接带动全球化学原料药规模逐年上升。虽然近年来全球经济发展有所放缓,但作为非周期性行业,全球医药行业增速仍然高于全球GDP增速。作为ADC药物行业的上游环节,原料药行业的发展与中游密不可分。
2.中游分析
目前,产业链中游主要由研发企业主导。ADC药物行业是创新驱动的生物药行业,创新药企如罗氏、西雅图遗传学公司研发ADC药物,开发技术,让CMO公司如阿布泽纳(Abzena)、诺华赛(Novasep)专业化生产ADC药物,提供临床前ADC药物筛选、ADC药物临床批生产、临床试验和上市后的药物生产,药企支付制造与工艺优化。ADC分析也比传统生物制药分析更为复杂,需要多种生物制药研究和分析方法,以及执行这些技术和解释数据的专业知识。这就带来了ADC工业化生产平台的复杂性,以及为了生产某种ADC药品带来的生产平台专业化的必要性,目前约有70%ADC药物交由CMO企业开发。
3.下游分析
产业链下游是药物的流通与应用,通过公立或者民营医院以及相关的医疗服务机构,将药物供给患者使用。医药产品与人们的健康生活息息相关,未来,伴随着我国人口基数不断增加、人口老龄化问题日益加剧、城市化进程持续加快、肿瘤患者人数增多、人们对医疗保健的重视程度越来越高,以及国家医疗卫生体制改革的不断深化,我国医药行业将迎来大的发展机遇,下游需求的增大激励中游创新药企的的研发。
二、 ADC药物驱动因素分析
截至目前,在中国上市的ADC药物仅有两款,尚未有中国地区销售数据统计。类比ADC药物国际上市销售情况预测,2020年-2024年,中国ADC药物行业市场规模年复合增长率将高于30%。这一数据增长背后的主要驱动因素为:
(一) 癌症患者基数大,推动用药需求增加
中国癌症发病人数呈上升趋势,ADC药物需求增加。2019年,中国恶性肿瘤新发病人数约为440.0万人,死亡人数约为262.4万人。男性患者中,发病率前10的癌症包括前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤与白血病等。女性患者中乳腺癌为发病率排名首位的癌症,其他则包括甲状腺癌、子宫颈癌与卵巢癌等。中国癌症发病人数及死亡人数的上升将导致肿瘤治疗市场总体规模的扩大,进而带动对ADC药物的需求。伴随ADC药物在中国相继获批,患者需求缺口将被逐渐填补。
(二) ADC药物研发进展迅速,应用前景广阔
中国ADC药物行业市场规模高速增长还得益于药物研发进展迅速,应用前景广阔。ADC药物研发进展快,初代ADC药物通过不可降解的偶联键与小鼠单克隆抗体结合,偶联键不稳定,药物毒性大,同时药物效力不足。与初代ADC药物相比,新一代ADC药物的单克隆抗体得到优化,肿瘤细胞靶向性提高,细胞毒性小分子药物种类更多,药物显示出更好的临床疗效和安全性。
(三) 居民负担能力提升,政府政策利好
中国居民的平均可支配收入增长迅速,药物负担能力提升,且政府政策利好,鼓励药企进行ADC药物研发。此趋势预期将会继续,从而增强中国居民支付更昂贵医疗费用的能力及意愿,尤其是对于危及生命的疾病。此外,由政府资助的医疗保险计划最近进行改革,减轻了中国居民购买部分生物药的费用和提升了负担能力。
三、 ADC药物制约因素分析
(一) ADC分子结构分析挑战大
ADC的结构复杂,设计和制造面临了极大的挑战。ADC集大分子与小分子的特性于一身,导致了ADC分子本身的复杂性。ADC的复杂性,使得其结构的分析、设计和制造都面临了极大的挑战,导致了大量在临床前期就显示出潜力的药物由于毒性或CMC(Chemistry,Manufacturing and Controls)药品的化学性质、生产及质量控制)不完整而失败。
(二) ADC药物质量控制要求更严格
ADC药物质量属性比单抗更特殊,控制要求更严格。质量控制策略基于对关键原材料(单抗、连接子、小分子药物等)的质量评价、对最终产品关键质量属性的理解,有着相较于单抗更高的要求。DAR(药物抗体比例)可以说是ADC最重要的质量因素,因为它直接影响安全性和有效性,DAR的均一性直接影响药物的同质性,因此应该控制在一个适当的狭窄范围,以确保产品一致性。严格的质量要求可能使一些企业从一开始就对于ADC药物望而却步,一定程度上限制药物的发展进程。
(三) ADC的药效学、药代动力学和安全性评价复杂
药企对ADC药物的毒理学特征评价受制于药物结构,制约ADC药物发展。ADC结构比较复杂且不同种类ADC设计之间存在较大差异,即使作用于相同靶点的ADC,由于其识别的抗原表位、连接位点、连接子以及小分子药物的不同,其作用机制、血浆稳定性、体内代谢过程和毒副反应也会不同。因此,ADC药物的药效学、药代动力学和安全性评估给药企带来了极大的挑战。
四、 ADC药物相关政策因素分析
近年来,中国政府制定了一系列相关法规政策以支持本土药企发展,鼓励创新药研发,提高药品审批质量,加快创新药的审评审批,将创新药、临床急需用药等药品列入国家重点研发计划。在政策推动下,ADC等创新药物由试验到注册审批的时间有效缩短,上市风险降低。
图9 ADC药物相关政策
来源:政府官网、高禾投资研究中心
五、 ADC药物发展趋势分析
(一)优化偶联键,提高药物效用
选择合适的偶联键,对成功构建ADC药物至关重要。偶联键的稳定性对ADC药物整体毒副作用、药动学性质和治疗指数均可产生影响。较为理想的偶联键需要满足以下几点要求:
(1)偶联键需在血液循环系统中稳定存在,以便ADC药物可以在血流中循环并定位肿瘤。偶联键的不稳定性会导致细胞毒性小分子药物的过早释放,进而对正常组织细胞造成损害。
(2)一旦ADC药物被内化到靶肿瘤细胞中,偶联键需具有快速裂解并释放细胞毒性小分子药物的能力。
(3)偶联键的优化中要考虑的另一个特性是疏水性。疏水性可促进ADC药物的聚集,从而引发免疫原性。
(二)新靶点的发现将扩大适应症范围
抗体是ADC药物发挥靶向作用的关键。目前,临床常用的具有抗肿瘤作用的单克隆抗体均具有偶联细胞毒药物,并成为ADC药物的潜力,新靶点的发现对ADC药物拓展新适应症、扩宽市场空间至关重要。现阶段已上市的ADC药物主要针对乳腺癌与血液瘤适应症。全球范围内,ADC药物多个新靶点正在研发中,适应症涵盖非小细胞肺癌、肾癌、胃癌、卵巢癌、转移性直肠癌等多种类型癌症。
(三)中国ADC药物研发企业竞争愈加激烈
加速创新药物研发已成为全球共识,创新药物能否成功注册上市是其商业化进展中重要的一环。现阶段,在中国上市的ADC药物仅有罗氏的恩美曲妥珠单抗以及武田制药的维布妥昔单抗,本土企业ADC药物研发多集中于HER2靶点,进展最快的为荣昌生物的RC48,已经提交上市申请并被纳入优先审批名单。其他处于临床III期的在研管线包括百奥泰的BAT8001和东曜药业的TAA013。伴随HER2靶点ADC药物研发企业增加,布局其他靶点的企业如美雅珂有望通过差异化获得竞争优势,研发企业间的竞争也将愈加激烈。
六、 ADC药物市场竞争格局
ADC药物国内企业竞争激烈,多家药企选择HER2靶点,差异化布局或成出路。国内暂无国产ADC药物获批上市,荣昌生物的纬迪西妥单抗是国内首个提交新药上市申请的自主研发的ADC药物,用于治疗局部晚期或转移性胃癌,另有多家企业的ADC药物正处于临床或IND申请阶段。
图10 国内ADC药物企业市场竞争格局
来源:公司官网、高禾投资研究中心
在这25款临床或上市申请的产品中,百奥泰研发的注射用BAT8001、东曜药业的注射用TAA013,浙江医药的ARX788均已进入临床III期,靶点都是HER2,针对的适应症都是乳腺癌,除EGFR—ADC进入II期外,Trop2、EGFR、CD20、c-Met、间皮素最高进展均为临床I期。荣昌生物的 RC48 拥有丰富的在研适应症,除针对局部晚期或转移性胃癌已提交上市申请外,包括乳腺癌、尿路上皮癌、胆道癌、非小细胞肺癌都已推进到临床进程中。
相比国外药企丰富的靶点布局,国内15款产品靶点为HER2,可见HER2已成为国内药企ADC的一个扎堆开发的靶点,竞争十分激烈;同国外适应症集中度类似,国内ADC药物开发聚焦在肿瘤领域,尤其是乳腺癌等实体瘤。
图11 国内ADC药物适应症分布
来源:火石创造、高禾投资研究中心
七、行业内主要玩家
1.荣昌生物(09995.HK)
(1) 公司概况
荣昌生物2008年7月成立,2020年11月在港交所上市,股票代码09995,总市值334.8亿元人民币。荣昌生物总部位于中国山东省烟台市,在中国和美国均设有实验研究机构和办事处。荣昌生物致力于发现、开发和商业化创新的、有特色的生物药物,针对自身免疫、肿瘤、眼科等重大疾病领域创制出一批具有重大临床价值的生物新药。
(2) 主要产品
荣昌生物凭借强大的药物发现、研究及开发能力,建立了包含十余种创新药物的研发管线。核心产品主要覆盖肿瘤、自身免疫以及眼科三大平台。
图12 荣昌生物在研产品
来源:公司官网、高禾投资研究中心
(3) 核心竞争力
荣昌生物具备自主生产单克隆抗体、融合蛋白、ADC(抗体-药物偶联物)、双功能抗体等复杂药物化合物的一体化生产能力,厂房硬件配套设施已达到国际领先水平。公司建立了一支由具有几十年欧美生物药企管理经验的博士带队的专业化质量管理团队,致力于打造符合全球标准的质量管理体系以拓展荣昌生物全球化的产业布局。
(4) 业绩情况
根据公司2018-2019年报,营业收入分别为203万元、74万元人民币,2019年同比增长-63.48%。净利润分别为-4106万元、-6544万元人民币,2019年同比增长-59.39%。2020年上半年,实现营业收入20万元人民币,同比增长-44.25%;净利润是-3800万元人民币,同比增长-23.82%;净资产收益率为-1745.69%。
2.百奥泰(688177.SH)
(1) 公司概况
百奥泰2003年7月成立,2020年2月在上交所科创板挂牌交易,股票代码为688177,总市值150.64亿元人民币。百奥泰是一家以创新药和生物类似药研发为核心的创新型生物制药企业。公司秉承“创新只为生命”的理念,基于现代生物科学的研究发现,致力于开发新一代创新药和生物类似药,用于治疗肿瘤、自身免疫性疾病、心血管疾病以及其它危及人类生命或健康的重大疾病。
(2) 主要产品
百奥泰致力于开发新一代抗体药物,用于治疗肿瘤、自身免疫性疾病、心血管疾病以及其它危及人类生命或健康的重大疾病。百奥泰在靶点开发、抗体工程、治疗方法开发、抗体生产等方面,已成功获得若干项国内外专利授权,另有多项专利提交申请或进入审查阶段。其产品管线分为阿达木单抗和研发管线两大部分。
图13 百奥泰研发产线
来源:公司官网、高禾投资研究中心
(3) 核心竞争力
作为一家生物制药企业,百奥泰拥有高素质人才和高水平试验基地。未来公司将在现有研发平台的基础上,加大研发投入,加速研发平台升级,全面提升现有研发设备条件和试验环境,以加快推进在研项目进度,提高公司前沿技术开发能力和核心技术转化能力,从而提高公司核心竞争力。
(4)业绩情况
根据公司2017-2019年报,2017年营业收入为200.89万元人民币,2018年未实现营业收入, 2019年营业收入为70万元人民币。三年的净利润分别为-23,550.95万元、-55,311.12万元、-102,262.18万元人民币。2020年前三季度,实现营业收入10,648.75万元人民币,净利润是-36,200.16万元人民币,同比增长59.05%;净资产收益率为-25.56%。
3.东曜药业(01875.HK)
(1)公司概况
东曜药业2009年12月成立,2019年11月在港交所上市,股票代码01875,总市值23.66亿元人民币,基石投资者为晟德大药厂、维梧资本、尚珹投资,持股比例分别为31.50%、18.11%、8.62%,为新品研发及生产提供了充足的资金支持。公司致力于开发及商业化创新型肿瘤药物及疗法,创始人及高管团队在创新肿瘤药物研发及商业化方面拥有丰富的经验。
(2)主要产品
公司拥有自主知识产权的三大综合技术平台,包括治疗性单抗及ADC技术平台、以基因工程为基础的治疗技术平台及创新给药技术平台。公司在研生物药包括单克隆抗体/重组蛋白、ADC药物、溶瘤病毒药物等,涵盖抗VEGF单抗、抗HER-2ADC、抗EGFR单抗等多个热门靶点,药物组合多元化。
图14 东曜药业在研产品
来源:公司官网、高禾投资研究中心
(3)核心竞争力
公司已建立起具备自主知识产权的三大综合技术平台,拥有从研发、临床、生产到销售的全产业链平台,同时采用开放平台业务模式,与产业链不同阶段的药企及第三方展开战略合作,互利互助。
(4)业绩情况
根据公司2017-2019年报,2017、2018、2019年营业收入分别798万元、596万元、689万元人民币,2018年、2019年同比增长分别为-25.29%、15.53%。净利润分别为-2261万元、-4080万元、-4552万元人民币。2020年上半年,实现营业收入198万元人民币,同比增长-47.05%;净利润是-1965万元人民币,同比增长-11.67%;净资产收益率为-16.12%。
4.浙江医药(600216.SH)
(1)公司概况
浙江医药于1997年5月成立,1999年10月在上交所挂牌上市,股票代码600216,现在总市值133.86亿元。浙江医药现拥有新昌制药厂、昌海生物分公司、浙江来益生物技术有限公司、浙江来益医药有限公司、浙江创新生物有限公司、浙江昌海制药有限公司、上海维艾乐健康管理有限公司、浙江新码生物医药有限公司等十多家主要分公司(子公司)和医药工业研究院、上海来益生物药物研究开发中心两家研发单位,现有员工6400余名,其中本科以上学历2300余名,占员工总数的36%以上。
(2)主要产品
公司已经形成了脂溶性维生素,类维生素,喹诺酮类抗生素,抗耐药抗生素等系列产品的专业化、规模化生产。公司主导产品合成维生素E、天然维生素E、β-胡萝卜素等产品产量居国际国内前列,公司制剂产品乳酸左氧氟沙星注射液、注射用盐酸万古霉素(来可信)、注射用替考拉宁(加立信)在国内市场占有重要地位。此外,公司与安博生物(AMBRX Inc.)合作研发并商业化Her2-ADC产品已经在2019年底进入II-III期临床。
图15 浙江医药研发中心
来源:公司官网、高禾投资研究中心
(3)核心竞争力
近年来,公司自主创新能力迅速壮大,产品研发顺利地实现了从“创仿结合,以仿为主”到“创仿结合、以创为主”的历史跨越。浙江医药技术先进、规模庞大、实力雄厚、对全球市场都产生了影响力。
(4)业绩情况
根据公司2017-2019年报,2017、2018、2019年营业收入分别为56.93亿元、68.59亿元、70.44亿元人民币,同比增长分别为7.83%、20.49%、2.70%。净利润分别为2.40亿元、3.27亿元、2.92亿元人民币。2020年前三季度,实现营业收入54.30亿元,同比增长2.07%;净利润是5.91亿元,同比增长71.64%;净资产收益率为8.26%。
【会议邀请】中国上市公司协会会长宋志平11月9日在第三届进博会上举行的2020世界并购大会上表示,并购是优化资源配置、实现价值发现的一个重要渠道。这几年,我国A股市场上市公司并购重组规模已超过2万亿。我国资本市场已是全球最大的并购市场。那么,注册制时代背景下的2020年上市公司并购重组市场情况如何呢?
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