液体治疗与急性呼吸窘迫综合症
重症行者翻译组 惠夏 翻译
要点提示
ARDS的最佳液体治疗方式尚属未知。开放性和保守性补液策略各有其优势与风险。
研究显示开放性液体治疗对ARDS患者危害更甚，可增加肺水肿，延长机械通气时间、增加ICU和整体住院时间。而保守性液体治疗又会增加肺外终末器官损伤的风险。研究建议防止补液过量可能带来更好的预后，尽管至今尚未有前瞻性随机对照研究以证实。
不同表型的ARDS对液体治疗反应存在差异。新近研究提示低炎症性和高炎症性表型的液体反应性并不一致，这一点可能有助于判断最佳容量状态。
治疗效果的异质性促使医师在临床上关注适宜的治疗应用。未来的研究进一步细化ARDS表型及其与补液相关的差异反应，可能有助于指导ARDS的最佳液体管理策略。
中国成人急性呼吸窘迫综合征诊断与非机械通气治疗指南 2023
临床关注要点
@液体治疗是重症患者治疗的重要组成部分；然而，ARDS的最佳液体治疗方案仍不清楚。
@虽然缺乏前瞻性，但RCT研究显示了死亡率方面的益处，这表明保守性的液体治疗改善了ICU住院和机械通气天数相关的预后。
@进一步研究对ARDS表型患者液体治疗的不同反应将有助于指导液体治疗获得最佳结果。
概述
ARDS是ICU中常见的危重症。ARDS是一种异质性综合征，以急性病理生理损伤引起的肺部炎症反应为特征。急性炎症反应破坏了肺泡-毛细血管屏障的微血管内皮细胞和肺泡上皮细胞，导致血管通透性增加及水肿。1967年ARDS首次被描述为胸片上存在双肺斑片状阴影且非心衰所致的低氧血症。1994年欧美联席会议（AECC）上正式定义了ARDS和ALI。2012年柏林定义根据低氧血症的程度将患者分层为轻度、中度和重度三级。在美国每年ARDS发病率为3-35例/10万人口，且发病率持续上升。病死率范围为30%-50%。根据患者风险因素、ARDS严重程度和病因等多因素的影响，病死率变异范围较大。
急性损伤如脓毒症、肺炎、胃内容物误吸、严重创伤后，失控的炎症反应引起肺内皮细胞和上皮细胞通透性增加。其发病机制分为三个连续的、特征重叠的阶段:急性渗出/炎症期、增殖期和纤维化期。在急性期，肺泡和毛细血管发生内皮和上皮细胞损伤，肺泡巨噬细胞分泌白细胞介素-1、6、8和10 （IL-1、6、8和10）和肿瘤坏死因子α （TNF-α）等细胞因子。这些免疫调节蛋白激活中性粒细胞释放促炎分子，并刺激成纤维细胞产生细胞外基质。肺泡-毛细血管通透性增加，导致富含蛋白的水肿液在肺泡和间质中积聚。这些急性期损伤降低肺顺应性，通气/血流比（V/Q）失调加重。富含蛋白质的肺泡液也会破坏肺的渗透压力梯度，使肺泡更容易受到静水压增加和非心源性肺水肿进展的影响。在增殖期，Ⅱ型肺细胞在肺泡中重新产生；肺泡水肿通过活跃的钠氯转运和水通道得以解决，小气道中的蛋白质被清除，以恢复肺泡结构和功能。一小部分ARDS患者会进展到纤维化阶段，其特征是肺泡内和间质肉芽组织逐渐重构和溶解。这一阶段的发生并不一致且导致功能恢复延迟，纤维化的存在与病死率增加相关。
本文探讨了ARDS液体治疗的历史，重点讨论了开放性和保守性液体管理策略，概述了ARDS相关文献中的难题和临床应用。最后，文章还介绍了新型研究设计如潜在类别分析（LCA）以及机器学习来确定ARDS表型等方法。
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ARDS液体治疗的历史
理想的ARDS液体治疗策略尚不清楚。美国胸科协会/欧洲重症医学协会/美国危重病医学协会（ATS/ESICM/SCCM）的临床医学实践指南未对ARDS患者的液体治疗做出特别推荐，且临床实践差异很大。在过去的40年中，专家们对ARDS患者保守性或开放性补液策略是否可改善预后充满了争论。开放性补液策略，作为历史上的传统方法，在复苏阶段或积极寻求液体清除的去复苏阶段并不限制液体的补充。支持开放性补液策略的理论认为积极补液可提高每搏量，从而提高终末器官灌注及氧输送。在20世纪90年代认识到补液可能加重ARDS的难治性低氧血症之前，这种做法已相当流行。那个时代，医师导向的开放性液体复苏治疗使其很难对常规给予的静脉液体进行量化。以往ARDS研究的数据为了解历史实践模式提供了一个窗口。1987年的一项关于ARDS患者的RCT研究允许医生在复苏/去复苏治疗中进行不同的操作，观察到14天的液体平衡从5 L到20 L不等。2000年针对ALI/ARDS比较小潮气量和传统潮气量机械通气的ARMA研究，以及2004年比较ARDS患者高PEEP和低PEEP的ALVEOLI研究中，补液策略都更为温和，在研究第4天的液体平衡分别为4L和6L。
早在20世纪80年代末，观察数据就证实了开放性补液策略与ARDS临床结局更差之间的关联。在一项研究中，住院期间较低的累积液体平衡以及体重减轻趋势都与生存率改善相关。随后的一项观察性研究发现，ARDS患者在ICU病程中肺毛细血管楔形压（PCWP）降低25%与死亡率降低相关。然而，这些研究的观察性质限制了对因果关系的推断。较高的PCWP或液体正平衡可能是疾病严重程度的标志，并对早期数据造成混淆。1992年纳入101例放置肺动脉导管的危重患者的RCT研究，分为血管外肺水（EVLW）组和肺毛细血管楔形压（WP）组，观察液体限制和利尿对EVLW清除、呼吸机时间及ICU天数的影响。虽然存在充血性心衰患者的混杂因素，结果发现限液和利尿剂策略，与液体正平衡更少、机械通气天数及ICU住院时间更少之间存在关联。这些研究尽管由于观察性设计削弱了效力，或由于疾病严重程度而存在混杂，但可发现更高的液体正平衡，与ARDS临床结局更差之间存在相关性。
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保守性液体治疗：范式的转变
与开放性液体治疗相比较，保守性策略在复苏期限制液体的输入，并在去复苏期使用各种治疗手段减少液体平衡。这一策略旨在通过限制肺水肿以改善肺通气/血流比失调，但也可能因降低心脏灌注而存在风险且可能伤及终末器官。
检验开放性或保守性液体复苏策略与ARDS进展之间联系的数据较少。一项296例脓毒症患者的小型队列研究，其中25%在72小时内进展为ARDS，结果显示前24小时复苏性补液的数量与ARDS进展之间无关。但各组间复苏液体的差异较小（5.5 vs 4.7L）且样本量较小，都限制了其结论。一项纳入879例择期肺切除术患者的观察性研究发现，液体正平衡是ARDS进展的独立危险因素。一项1366例ICU机械通气患者的研究中，152例在气管插管后进展为ARDS，结果显示液体正平衡是进展为ARDS的独立危险因素。此外，一项414例院内获得性ARDS患者匹配已插管的非ARDS对照组的个案对照研究显示，累积液体平衡更高（7.3L vs 3.6L）是增加ARDS进展风险的可变院内暴露因素。
由国家心肺血液研究所资助的脓毒症患者开放性晶体液或血管升压药复苏研究（CLOVERS），纳入感染性休克患者，根据首个24小时的治疗随机分配至保守性液体复苏组（以血管加压药达到目标血压）和开放性液体复苏组。主要研究终点为28天病死率。CLOVERS研究预期纳入2320例样本并追踪前7天内ARDS进展情况。对CLOVERS研究中发展为ARDS者的主要及预期的次要分析，将会为复苏期静脉补液与ARDS进展关系提供最有力的因果关系数据。
数项RCT研究比较了脓毒症和/或ARDS患者中保守性（或称去复苏化）液体策略与开放性液体策略的差异。这些试验中，除了一项网络液体与导管治疗试验（FACTT）外，通常都是小型的概念验证试验。这些研究使用不同的保守性/去复苏化策略，使用或未使用肺动脉导管来指导液体清除，而研究结果各不相同。在一项针对这些研究的系统性综述和荟萃分析中显示，保守性/去复苏化液体策略并未证明病死率方面的收益。但保守性/去复苏化液体策略与无呼吸机天数增加及ICU住院时间减少均存在相关。在当纳入FACTT这个大约占到50%病例数的研究后，就会严重影响到保守性/去复苏化策略有关患者结局的综合治疗效果。其他小样本的概念验证性RCT比较了白蛋白+速尿与使用安慰剂或单用速尿之间的差别，结果显示使用白蛋白+速尿可能增加无呼吸机天数。
检测ARDS保守性液体策略效果的决定性试验是2006年ARDS网络液体和导管治疗试验（FACTT）。FACCT纳入了1000名入住ICU超过40小时的ARDS患者，并排除了存在休克进展的患者。该研究将病例随机分为保守性和开放性液体策略组，并根据不同范围的中心静脉压（CVP）和肺动脉嵌顿压（PAOP）严格执行积极利尿、补液、升压药和/或强心药物等方案。当患者存在休克时利尿剂停用12小时并使用升压药物和/或补液。7天中保守组和开放组的累积液体平衡量差异巨大（-136±491 mL vs 6992±502 mL; P<.001）。开放组的每日累积液体平衡量与以往ARDS研究相似（ARMA和ALVEOLI研究分别为4天中4L和6L），也与当时期的常规治疗相仿。两组间60天病死率的主要结局指标没有差异（保守组25% vs 开放组28%，p=0.30）。但与开放组相比，保守策略组的无呼吸机时间（14.6±0.5 vs 12.1±0.5，p＜0.01）、非ICU时间都更多。尽管采用了激进的保守/去复苏策略，以CVP小于4mmHg和PAOP小于8mmHg为目标，但在研究中保守组器官衰竭数量并未比开放组增多。此外两组间肾脏替代治疗的百分比（保守组10% vs 开放组14%，p=0.06）和肾脏支持的平均天数均无显著差别。这些结果显示，积极的去复苏策略可能减轻了过量液体相关的肺损伤，且未伤及器官灌注。
在FACTT方案中，入组患者因任何原因进展为休克时均会停止去复苏策略。当进行进一步分析比较入组时休克与非休克患者之间保守性与开放性补液策略的影响时发现，非休克患者中保守组的60天病死率较开放组更低（19% vs 24%），但休克患者中保守组比开放组更高（39% vs 37%）。不过，在进行基线状态为休克者与液体治疗效应的交互作用测试时，这些结果没有差异。
在这个里程碑式的研究之后，临床医生处理ARDS重症患者液体治疗时经历了明显的模式转移，从开放性策略转向了保守性/去复苏策略。但同时保守/去复苏策略使用时也产生了很多担忧。需要注意到这种大规模观念转变仅来自于单一研究。尽管FACTT建议保守治疗策略可以使患者更早脱离呼吸机，且无损害证据，但保守/去复苏治疗策略对ARDS休克患者的临床意义尚不清楚。此外，FACTT的次要终点结果未在评估以无呼吸机天数作为主要结果的保守/去复苏策略的随机对照试验中得到前瞻性验证。随后的前瞻性试验未能显示保守/去复苏策略在病死率方面的获益，尽管多数试验受限于其小样本量。重要的是，或许因为缺乏强有力的证据基础，大多数ARDS治疗指南（ATS/ESICM/SCCM）没有推荐具体的液体管理策略，英国胸科学会（BTS）、日本呼吸重症学会和日本重症医学学会（JSRCM/JSICM）对保守性液体治疗作出弱推荐意见。这些指南中的差异强调了进一步研究的必要性，包括对液体治疗不同反应的ARDS患者亚群进行区分的必要性。
ARDS表型与疗效的异质性
ARDS研究面临的巨大挑战之一，也是重症领域诸多主题的难题，即疾病的复杂异质性。由于参试患者的异质性，即便是严格进行的随机对照试验，其结果也不能准确回答更细微的临床问题。需要充分了解到任何研究的主要结局都是对研究纳入人群平均效应的估算。即使在同一项RCT中，干预手段对特定亚群的有益或有害影响均可能被掩盖。对患者表型的识别可以提高对疾病综合征的理解，并促成临床试验设计的精确方法。包括ARDS在内的异质混杂患者可以通过多种方式进行分组。ARDS表型的例子包括缺氧的严重程度、诱发危险因素（如脓毒症、创伤、胰腺炎或输血）、直接或间接肺损伤、发病时间（从入院后48小时以内或以上）、放射学表现、基因型、生物标志物以及高炎症型/非炎症型/低炎症型的对比。识别这些表型并评估特定表型的治疗效果，有可能带来有意义且临床适用的结果。这一点在严重ARDS的俯卧位试验（PROSEVA）中得到例证，研究人员证实俯卧位可以降低PaO2/FiO2比值小于150mmHg的严重低氧患者的病死率。
潜在类别分析（LCA）是利用现有数据对测定困难或潜在亚群等异质性群体进行区分的一种混合模型形式。LCA试图确定一个群体中最为合适的子群体的最优数量。使用LCA可将ARDS分为两类不同的表型区分，即液体治疗和ARDS低炎症型/高炎症型。低炎症型和高炎症型衍生于2项大型ARDS的RCT（ARMA和ALVEOLI）二次分析，在使用不同的通气策略时会在病死率、无呼吸机天数、无器官衰竭天数方面产生不同的治疗效果。Famous团队使用LAC分析FACTT以评估不同表型亚群间保守性和开放性液体策略的病死率结局。他们改进了对FACTT队列的二级分析后发现，与低炎症组相比，高炎症组60天和90天病死率更高，无机械通气的天数更少。在各组内保守性和开放性液体策略对60天病死率影响无差异。该数据显示多数ARDS患者归类为低炎症组亚表型（73%），而高炎症组亚表型占23%；但是他们所使用的包含新型生物标志物在内的30多个因子模型，使表型鉴定在临床上缺乏可行性。后续工作着力于探索由IL-8、碳酸氢盐和蛋白质C这3个变量构成的简易模型，以促进亚表型鉴定的临床整合。由于ARDS患者以低炎症亚表型为主，在表型分类临床可用之前，许多医生将继续以利尿法治疗ARDS，以达到液体出入平衡甚至负平衡。
ARDS治疗的未来——精准医学
临床试验常需要大量金钱和时间的投入方能完成。所以将有限时间和资源投入到有最大可能获取有意义的治疗方法的试验中显得尤为重要。我们可以通过识别相关的亚表型来实现这一点，然后针对最可能受益的特定患者群体进行治疗。在基因组学、蛋白质组学和代谢组学领域，稳健的研究设计致力于识别生物标志物和衍生生物表型。此外，机器学习有潜力通过自我学习方法识别和研究ARDS的各种表型，这可能会揭示研究人员无法直观发现的数据之间的关联。ARDS表型的持续进化以及机器学习和适应性试验平台的利用为未来增强的临床试验设计带来了很大的希望。这反过来也将有助于对ARDS的靶向治疗进行评估，并进一步了解如何最好地使用静脉补液治疗ARDS患者。
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