支原体肺炎诊治中面临的困难和挑战

摘要

肺炎支原体是社区获得性肺炎最常见的病原体，当前支原体肺炎的诊治面临影像学表现复杂多样、临床实际工作中缺乏早期快速诊断技术、肺炎支原体与其他致病原的混合感染等困难，这些困难在临床工作中相互交织，不仅影响社区获得性肺炎治疗前的病原学分析和初始治疗方案的选择，增加初始治疗失败的风险，在初始抗感染治疗失败时，还会给分析治疗失败的原因和调整抗感染治疗方案增加难度，应引起临床医生的足够重视。

肺炎支原体是社区获得性肺炎（CAP）最常见的病原体［1, 2］，一项全球性的CAP病原学调查结果显示，CAP中支原体肺炎占12%，在所有非典型病原体CAP中所占的比例超过了50%［3］。与大多数国外地区相比，我国肺炎支原体肺炎的发病率更高。迄今为止， 我国仅有的2项全国性成人CAP调查中支原体肺炎的比例分别为20.7%和38.9%，肺炎支原体的感染率已经超过了肺炎链球菌，成为CAP最常见的致病原［4, 5］。典型的支原体肺炎表现为发热、干咳、外周血白细胞总数和中性粒细胞比例正常、肺内单发或多发斑片影、大环内酯类抗菌药物治疗有效，既往临床识别和治疗并不困难。近年来，延误诊断或初始治疗失败的支原体肺炎病例日益多见，严重者甚至导致呼吸衰竭，危及生命［6, 7, 8］。日本报道的52例暴发性支原体肺炎中，2例死亡均与延误诊断和初始治疗不当有关（开始抗支原体治疗的时间分别为发病后7和17 d）［8］。北京朝阳医院和北京潞河医院报道的一组合并ARDS的支原体肺炎病例中，10例均存在初始治疗未能有效覆盖肺炎支原体的问题，其中5例初始治疗采用了β-内酰胺类抗生素单药治疗，5例采用了β-内酰胺类抗生素+大环内酯类药物的联合治疗方案［7］。笔者所在医院近期也连续出现了多例因门诊初始治疗失败而导致病情加重，不得不入院治疗甚至入住重症监护病房接受机械通气治疗的支原体肺炎患者。

当前支原体肺炎的诊治中主要面临以下困难：

（1）影像学表现复杂多样。

基于普通X线胸片的早期研究结果通常将支原体肺炎描述为以多发斑片渗出影为主要影像表现的支气管肺炎或小叶性肺炎，但通过病理组织学研究和高分辨率CT检查发现，支原体肺炎的影像表现其实相当复杂，包括支气管周围和血管周围单核细胞浸润导致的支气管血管束增厚、小气道细胞性支气管炎伴管腔内渗出物或肉芽组织填充导致的小叶中心性结节（伴或不伴树芽征）、肺泡腔内渗出物和中性粒细胞聚集导致的磨玻璃样斑片影和实变，在肺炎的不同阶段或不同患者中，这些影像可以单独出现，也可多种影像同时出现。在这些影像表现中，支气管血管束增厚、小叶中心性结节（伴或不伴树芽征）和磨玻璃密度渗出影等征象由于更具特征性而更受重视，但发生率并不低的实变却往往容易被忽略。有研究结果显示，61%的支原体肺炎存在实变，这一比例在统计学上并不低于肺炎链球菌肺炎，虽然叶段实变常伴随其他特征性影像同时出现，但在支原体肺炎的进展期，特征性的支气管管壁增厚、小叶中心性结节等表现却并不常见，实变尤其是叶段实变往往是支原体肺炎进展期（重症）的重要影像表现［9］。日本的一项回顾性研究结果显示，在52例暴发性支原体肺炎中，20例（39%）患者有叶段实变表现，其中13例（25%）以叶段实变为唯一影像学表现［8］。在韩国最近的一项研究中，叶段实变在儿童支原体肺炎的发生率为37%（146/393），是最常见的CT影像表现，其中5~18岁的青少年支原体肺炎患者中叶段实变的发生率更高达44%（89/200），而且叶段实变组患者发热的时间更长，C反应蛋白水平更高，合并低氧血症、呼吸急促和心动过速的比例更高，总的病程和住院时间更长［10］。但在实际工作中，相当数量的临床医生常倾向于将叶段实变做为鉴别细菌性肺炎与包括支原体肺炎在内的所谓“非典型肺炎”的重要影像学依据，从而导致此类以叶段实变为主要影像表现的支原体肺炎延误诊断。

（2）临床实际工作中缺乏早期快速诊断技术。

目前国内绝大多数医院主要依靠血清特异性抗体检测诊断支原体肺炎，其弊端显而易见，因为只有急性期和恢复期双份血清抗体滴度4倍或4倍以上变化才有确诊价值，而肺炎支原体感染后出现较早的特异性IgM抗体也往往在感染后的7~10 d才转为阳性，特异性IgG抗体阳性的时间则更晚。有学者曾经用RT-PCR的检测结果对国际上普遍使用的12种商用肺炎支原体IgM试剂盒进行评价，结果发现，在发病后6 d内，多数肺炎支原体IgM试剂盒的阳性率均<10%，阳性率最高者也不到30%［11］，所以，国内的绝大多数医院实际上都不能够实现支原体肺炎的早期确诊，对于临床和影像表现比较经典的病例尚可依据经验早期识别，而对临床和影像表现不典型的病例或混合感染的病例则很容易出现诊断延误。

（3）肺炎支原体与其他致病原的混合感染比较普遍。

在社区获得性肺炎中，文献报道的混合感染比例为5.7%~38.4%，由于病原学检测技术的改进，近年来这一比例呈上升趋势［12］。就不同病情严重程度的患者而言，住院患者中混合感染的比例比门诊患者高，重症肺炎中混合感染的比例比轻中症患者高［13］。根据我国成人社区获得性肺炎的流调结果，肺炎支原体与其他致病原的混合感染是社区获得性肺炎中最为常见的混合感染类型［4, 5］。韩国最近的一项研究结果显示，在流感相关肺炎接受肺炎支原体感染检测的患者中，肺炎支原体的阳性率达到了16.8%［14］。当肺炎支原体与细菌等其他致病原混合感染时，支原体肺炎的临床特征和影像特征常被掩盖，很容易导致对致病原预判的不全面和初始经验性治疗的失败。

（4）大环内酯类药物耐药情况严重。

大环内酯类药物曾经是治疗支原体肺炎的首选药物，但自2001年日本首先从儿童患者的下呼吸道标本中分离到大环内酯类耐药肺炎支原体菌株以来，全球范围内肺炎支原体对大环内酯类药物的耐药率一直呈上升趋势，最近的调查结果显示北美地区已经超过了10%，欧洲各国之间差别较大，意大利、英国已经达到了20%左右，东亚地区是全球肺炎支原体大环内酯类药物耐药情况最为严重的地区，其中日本和中国肺炎支原体对大环内酯类药物的耐药率均已达到了90%左右，而且我国肺炎支原体对大环内酯类药物的耐药水平普遍为高水平耐药［15, 16］。虽然现有的研究结果表明，大环内酯类耐药并不直接增加支原体肺炎的病死率，但却会导致恰当治疗的延迟，进而导致退热时间和住院时间的延长［16, 17］。就经验性治疗而言，如果不了解我国肺炎支原体的这种耐药特点，一旦大环内酯类药物初始治疗失败就轻易排除支原体肺炎的诊断，很可能导致诊断和有效治疗的进一步延误。就目标治疗而言，大环内酯类药物治疗失败不仅会导致支原体肺炎的退热时间和抗感染疗程延长，少数患者也会因为得不到及时的有效治疗而进展为重症肺炎，甚至危及生命。

在实际的临床工作中，上述几方面的问题常交织在一起，干扰临床医生的判断，不仅影响社区获得性肺炎治疗前的病原学分析和初始治疗方案的选择，增加初始治疗失败的风险，在初始抗感染治疗失败时，还会给分析治疗失败的原因和调整抗感染治疗方案增加难度，对此，临床医生应有充分认识。

首先，要重视支原体肺炎影像学表现的复杂性，对影像的分析和判读应密切结合临床表现和实验室检测结果，对于符合支原体肺炎临床特点的病例（青壮年无基础疾病患者，以急性发热、干咳发病，肺部体征少而咽部和耳鼓膜等黏膜充血明显，外周血白细胞总数和中性粒细胞比例不高等），即使影像表现以叶段实变为主，缺乏支气管血管束增厚、小叶中心性结节、树芽征、磨玻璃密度渗出影等改变，也不宜轻易排除支原体肺炎的诊断，尤其要警惕大叶性实变可能是支原体肺炎病情进展的征象；

其次，要正确应用和解读肺炎支原体相关病原学检测结果，认识到血清学检测技术的局限性，对于符合上述支原体肺炎临床或影像特点的病例，在病程早期不能仅根据血清学检测结果阴性就排除支原体肺炎，对于怀疑暴发性支原体肺炎的重症患者应及早进行核酸检测，在没有条件进行肺炎支原体核酸检测时，应按照CAP诊治指南的建议，在初始治疗中采用可有效覆盖非典型致病原的治疗方案，同时对血清特异性抗体进行动态监测；

第三，要重视社区获得性肺炎混合感染的问题，警惕细菌感染掩盖肺炎支原体感染的可能，对于抗细菌治疗后一般情况改善或部分改善但退热缓慢的患者，应及时进行肺炎支原体相关病原学检查；

第四，在社区获得性肺炎的治疗中，选择初始治疗方案和进行疗效评估时应充分考虑大环内酯类耐药的影响。大多数情况下，大环内酯类药物初治失败并不能排除支原体肺炎。对于大环内酯类药物初治失败的支原体肺炎，可用于替换的抗菌药物包括喹诺酮类药物和四环素类药物（包括替加环素）。与大环内酯类抗菌药物严峻的耐药形势相比，喹诺酮类和四环素类抗菌药物对肺炎支原体仍保持了很好的体外抗菌活性。迄今为止，在国内外现有的研究中尚未发现对这2类抗菌药物耐药的肺炎支原体菌株。对于成人支原体肺炎患者而言，大环内酯类抗菌药物初治失败者原则上宜及早换用四环素类药物或喹诺酮类药物；对于儿童或青少年肺炎支原体肺炎患者，8岁以上患者可以优先考虑换用四环素类药物，8岁以下目前国内尚无说明书批准、安全有效的抗菌药物可替换大环内酯类抗菌药物，所以应在审慎评估病情进展和药物不良反应的风险后，决定是继续大环内酯类抗菌药物治疗还是换用其他药物。

引用: 佘丹阳. 重视支原体肺炎诊治中面临的困难和挑战 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2021, 44(1): 8-10.

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