应重视危重症患者的睡眠障碍及其识别与干预
应重视危重症患者的睡眠障碍及其识别与干预
危重患者入住重症监护病房（ICU）期间，原发危重疾病、情绪状态、疼痛、ICU环境及药物等原因均会导致患者出现睡眠障碍，表现为睡眠质量差、睡眠时间不足和昼夜节律紊乱［1, 2］。长期以来，我们更多聚焦于ICU患者的疾病过程、器官功能障碍和血流动力学管理，对睡眠问题少有关注。随着医疗技术进步，危重患者存活率进一步提高，改善患者的睡眠状况已成为危重症管理和早期康复的一个重要方向。针对睡眠障碍相关的治疗和干预也可以进一步减轻ICU经历综合征（post intensive care syndrome，PICS），提高生活质量，改善患者的长期预后。
在ICU环境中，危重患者普遍反映睡眠质量差，表现为夜间入睡和（或）睡眠维持困难、睡眠深度不足、频繁觉醒，导致夜间睡眠时长缩短、质量降低，睡眠严重碎片化。睡眠监测也发现ICU患者浅睡眠（N1和N2期）增加，可达总睡眠时间（total sleep time，TST）的96%±6%，深睡眠（N3）和快速眼动（rapid eye movement，REM）睡眠减少，最低可降至TST的1%以下［3］。患者会出现以清醒期的δ波和θ波为表现的“病理性觉醒”和以非循环的δ波、无K-复合波和纺锤波为表现的“不典型睡眠”，发生率为23%~31%，在应用镇静剂的情况下发生率高达50%~97%。睡眠阶段异常转换，由浅入深的正常循环序列被打破，出现从N1期直接到REM期的转换。尽管危重患者的平均TST通常在正常范围内，但变异度很大，尤以白天睡眠增加为著。一项研究显示，ICU患者TST为（8.8±5.0）h，范围为分1.7~19.4 h，且白天睡眠占40%以上［3］。若应用镇静、镇痛药物，TST会延长到平均10.09 h甚至18.9 h。ICU患者普遍存在昼夜节律紊乱，包括睡眠时相前移、时相后移及无固定节律性睡眠，夜间不睡、白天不醒的睡眠节律倒错者也不少见。另外，睡眠呼吸障碍（sleep disordered breathing，SDB）的发生率很高，包括阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）、中枢性睡眠呼吸暂停（central sleep apnea，CSA）、睡眠相关低通气综合征及肥胖低通气综合征（obesity hypoventilation syndrome，OHS）均较常见；在制动情况下，原有的不宁腿综合征（restless leg syndrome，RLS）症状可能加重；REM行为障碍表现为噩梦、异常发声、暴力动作等，可发生坠床、伤人或自伤，需要与谵妄、创伤后应激综合征等鉴别。
ICU患者睡眠障碍的原因复杂，首先，受到原发疾病本身及患者入住ICU之前即合并的睡眠障碍和相关因素的影响；此外，特别值得关注的有以下几方面：（1）危重病本身引起的躯体不适：包括疼痛、焦虑以及谵妄、创伤后应激状态；（2）ICU环境因素相关：包括噪声、光线、机械通气、护理操作及ICU设备的干扰；（3）环境干扰因素、镇静镇痛药物应用、不同患者之间不一致的就寝时间均对患者睡眠产生不良影响。
ICU睡眠障碍对ICU结局以及PICS均会产生不良影响。
（一）ICU结局
越来越多的证据表明，ICU期间的睡眠障碍会对病危期间和病危后的结果产生负面影响［4］。表现在以下方面：
1. ICU期间生活质量下降：ICU睡眠障碍最明显的结果可能是对患者ICU生活质量的不良影响。那些从危重症中幸存下来的患者能回忆他们在ICU的睡眠比入住ICU前更差，这不仅影响患者在ICU期间的生活质量，也会对他们离开ICU之后的长期睡眠和生活质量产生潜在影响。
2. 物理治疗及康复参与不足：近年来，在ICU中早期康复及早期活动对改善整体结局（如危重疾病神经肌病和谵妄）的重要性受到重视，但睡眠不足会导致精力和活动水平下降，进而对康复产生负面影响。尽管在危重患者中的数据仍然非常有限［5］，促醒药物如莫达非尼已经在ICU中使用，以改善清醒程度并促进身体康复，睡眠中断和身体康复的相互作用仍然是未来研究的一个有前途的方向。
3. ICU谵妄：睡眠障碍和ICU谵妄之间的因果关系可能是双向的。研究显示，REM睡眠剥夺与谵妄增加有关，而促进睡眠的干预有助于谵妄的减少；此外，ICU住院期间谵妄的天数与出院后睡眠障碍显著相关。潜在病理生理机制包括前额皮质区功能网络连接异常［6］和昼夜/褪黑素失调［7］。
4. 对呼吸的不良影响：机械通气可能影响睡眠，相反，睡眠质量可能影响患者脱机的成败。机械通气患者睡眠不良与机械通气时间延长和死亡率相关［8］。迟发的无创通气失败与白天睡眠增加和REM睡眠降低相关。导致拔管延迟的是睡眠不足相关的大脑功能障碍，而不是肌肉无力。
5. 免疫功能下降：睡眠不足已被证实会影响健康志愿者的固有免疫和适应性免疫。辅助性T细胞和自然杀伤细胞数量及其功能的异常与睡眠剥夺有关，对危重疾病很重要的促炎因子（如肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6）在睡眠质量差的情况下升高。因此，危重患者睡眠不足对其免疫功能存在不利影响。
6. 预后不良：睡眠的电生理特征已被用作预后的生物标志物。在呼吸衰竭、急性脑病、创伤后昏迷和蛛网膜下腔出血的ICU患者中，正常睡眠结构的丧失，特别是睡眠纺锤波和K-复合波的缺失是预后不良的一个标志。
（二）PICS
PICS一词由美国危重病医学会（Society of Critical Care Medicine，SCCM）于2010年正式提出［9］，是指患者因重症疾病进入ICU接受治疗后，在生理、认知及心理方面新出现或不断加重的一系列功能障碍状态，并且这种状态在患者出院后仍会长期存在［10］。基于目前的认识，即睡眠紊乱或者睡眠不足会损害认知功能，推测ICU睡眠障碍可能造成ICU后的神经认知功能障碍，进而参与PICS的发生与发展。但ICU睡眠障碍对PICS潜在影响的相关研究尚少。同时，危重症幸存者的睡眠问题可能在转出ICU之后持续很久，可能需要几天或几个月的时间才能好转。对22项关于住院和危重症后睡眠研究的系统综述发现，在出院后的第1个月，睡眠障碍（通常是失眠和睡眠呼吸障碍）的发生率在50%~67%，3~6个月后为22%~57%，随着时间的推移，情况可能会有所改善。ICU后睡眠障碍的危险因素包括院前、院中和院后因素。住院前即存在失眠、住院期间自我报告的睡眠不良、出院后身体和精神健康相关的不良生活质量（包括焦虑、抑郁和创伤后应激）是ICU后睡眠不良的危险因素；慢性合并症、疾病严重程度、女性和年龄较大也是危险因素。而ICU后睡眠紊乱也会影响PICS的进程，需要引起足够的重视。
睡眠可以通过多种主、客观指标进行评估，但对ICU的危重患者来说，常规的睡眠测量和评估手段的应用均受到限制，应结合危重症患者个体状态，探索简便易行的评估方法。
（一）主观评价
包括医护人员观察、护理记录和患者的主观感受。睡眠观察是医务人员评价睡眠最有效的方法，但不适合ICU日常使用。其他工具包括：（1）Richards- Campbell睡眠问卷（Richards-Campbell sleep questionnaire，RCSQ）：由5~6个问题的视觉模拟量表组成，与多导睡眠图（polysomnography，PSG）具有中等相关性（r=0.58），是针对危重患者最有效、最可靠的问卷（表1）。（2）数字评分量表：对睡眠进行0~10的打分（0表示睡眠最差，10表示睡眠最好），与RCSQ得分密切相关［11］，且更易实行和推广。尽管由于ICU患者经常出现意识受损、记忆力减退和谵妄，主观评价睡眠的自评工具临床价值有限，睡眠调查问卷仍然是评估患者睡眠的一种实用、廉价的方法。
（二）客观检查
1. PSG：是评估ICU患者睡眠最可靠的客观检查评估方法。研究表明，PSG 检查相关的电极和导线不会影响患者的日常护理需求，ICU监护设备也不会干扰PSG信号的质量。无人床边值守包含可判读睡眠状态的脑电图（electroencephalogram，EEG）、眼动电图（electrooculogram，EOG）、肌电图（electromyogram，EMG）及呼吸信号的Ⅱ级睡眠监测系统，可实现对患者进行远程PSG，监测数据实时上传至移动电子设备如平板电脑，被推荐用于不宜移动的患者（如ICU）进行睡眠监测［12］。但PSG监测相对耗时费力，需要专业人员进行连接，并保证信号质量，再加上危重患者白天与夜间的睡眠时间不固定，容易受所选记录时间窗的影响，因此需要记录24 h PSG来进行全面的睡眠评估。同时ICU患者常有基础疾病，且在ICU期间使用多种精神活性药物，其EEG判读更为复杂。加之ICU患者经常出现“不典型睡眠”和“病理性觉醒”，目前的睡眠分期指南对危重患者的适用性差。基于EEG数据的频谱分析用于定量评估危重患者的睡眠可重复性更高，比值比乘积（odds ratio products，ORP）［13］可以区分患者清醒程度，进而更好地分辨不典型睡眠和病理性觉醒。另外，ORP的平均值较高，变异率较小时，患者需要机械通气的可能性越小，这表明PSG检测结果可能与危重患者预后相关［14］。
2. 体动仪：临床中，体动仪常用来评估患者睡眠节律［15］。在ICU环境中，验证体动仪效果的研究证实了其评估睡眠的可靠性［16］。但ICU患者因为各种原因在非睡眠期也缺乏肢体运动，比如神经肌肉阻滞、保护性约束、急性神经功能障碍、ICU肌病等，所以体动仪测得的睡眠时间可能较ICU患者实际睡眠时间长［17］，但其优势在于成本低，患者依从性好，便于长期随访。
3. 其他昼夜节律分析方法：不需要危重患者主动配合的昼夜节律检查手段包括：（1）血清褪黑素及其代谢物尿6-硫氧基褪黑素：是最可靠的监测方法。但由于ICU 的环境难以满足避光要求，24 h动态监测的应用受到局限；（2）核心体温：是一种侵入性检查方式，且不能用于发热或接受退热药物治疗的患者，临床上较少使用［18］；（3）皮质醇水平：危重患者有显著改变［19］。
4. 智能可穿戴技术：近年来，智能可穿戴技术应用于睡眠医学领域，多项技术如超宽带雷达技术、脉搏血氧饱和度戒指等已经完成了OSA诊断价值的临床验证研究［20, 21］，并且可以基于体动信号进行睡眠/清醒的人工智能分析，能否有助于在ICU中识别睡眠呼吸暂停及其他睡眠障碍尚需要进一步的研究［22］。
可见，对于清醒的ICU危重患者可以采用RCSQ进行主观睡眠评估，而不能完成问卷的患者可以进行体动仪监测，怀疑合并睡眠疾病者则需完善PSG监测。
临床工作人员、患者和家属均认同睡眠对康复的重要性，但这些认知和实施睡眠促进措施之间存在着显著的差距［2，23］。在ICU，临床工作人员可能过度关注夜间睡眠中断的环境原因，而忽视了促进睡眠的白天因素［24］。此外，睡眠可能会因应激、焦虑和疼痛而中断，可能会被临床工作人员低估［23］。应当适当控制疼痛和焦虑以支持睡眠，并应遵循指南以尽量减少相关药物的不良反应；在ICU促进睡眠的最有效策略是建立在创造有利环境基础上的“多组分”方法，包括以下内容：
（一）积极治疗原发危重疾病
如前所述，导致患者入住ICU的原发危重疾病是造成患者睡眠障碍的首要因素。积极治疗原发疾病，尽快稳定患者的危重状态，改善患者躯体不适以及危重症带来的恐惧、焦虑，对改善患者睡眠至关重要。
（二）非药物方式改善睡眠
基于非药物方式的睡眠促进方案包含：声音控制、光线控制、重新安排患者的常规护理以增加睡眠机会、提供眼罩耳塞、睡眠教育、治疗焦虑、促进放松以及适时调整呼吸机设置［25］。
规定“安静时间”以减少夜间环境声音和光线、集中进行患者护理活动［26］是最主要的减少ICU环境干扰的睡眠促进措施。
在ICU中创造身体和心理放松改善睡眠的策略，包括心理干预和身心放松（包括按摩、引导图像/虚拟现实、温暖或加重的毯子、音乐、芳香疗法和穴位按摩），帮助患者缓解危重病本身引起的恐惧、焦虑、谵妄等，但其实施具有挑战性，可依据干预方法的可及性和患者的偏好提供不同措施。建议在ICU智能化建设中，在病房内安装虚拟现实设备以及开展音乐治疗和分散技术可以改善患者住院环境，放松患者心情；此外，智能化地降低报警声音、夜间主动调暗灯光可以改善患者睡眠，得到充分休息［27］。效果不佳时应考虑辅助使用止痛、抗焦虑等药物。
充分了解患者患病前的正常睡眠模式和与睡眠相关的共病对个性化睡眠护理计划也很重要，建议在入住ICU时进行睡眠评估和每日重新评估，以记录患者的睡眠时间、睡眠辅助药物的使用、与睡眠相关的共病和对环境条件的偏好（如有ICU患者认为听到旁边的声音会感到更舒服，而有些人则喜欢安静）。
ICU早期活动和康复锻炼可能促进白天清醒程度，减少白天睡眠，进而改善夜间睡眠和昼夜节律，但尚未得到研究结果的证实。
（三）药物促进睡眠
尽管睡眠中断在ICU患者中很常见，但在这一患者群体中缺乏药物治疗的随机对照试验。促眠药物在ICU中的应用尚未进行过系统研究，已知的不良反应是可能导致ICU谵妄。
1. 褪黑素及其受体激动剂：褪黑素能够通过改善节律而促进ICU患者的睡眠［28］，褪黑激素受体激动剂雷美替胺在促进危重患者睡眠方面的研究不多，可能有助于减少ICU患者的谵妄。
2. 镇静镇痛药物：某些药物有助于缓解疼痛和焦虑，从而支持睡眠。异丙酚和苯二氮䓬类能抑制危重患者可识别的深度睡眠和REM睡眠，不推荐用于促进睡眠。右美托咪定能促进健康志愿者N3期睡眠，并引起REM睡眠的代偿性减少［29］；但对危重患者能够增加N2期睡眠而减少N1期睡眠，并没有增加深睡眠（N3期）或REM睡眠的效果。
3. 抗组胺药：具有可能与ICU谵妄相关的抗毒蕈碱作用，应避免应用有镇静作用的抗组胺药。
4. 抗精神病药：在无精神障碍病史的患者中使用时，与更长的ICU滞留和住院时间以及更高的医院死亡率相关。因此，使用这些药物时必须权衡其潜在的不良反应。
（四）治疗共存的睡眠障碍
应用无创通气治疗SDB，镇静、镇痛药物的同时实施可以避免进一步的呼吸抑制；多巴胺受体激动剂对改善RLS具有疗效，加巴喷丁在镇痛的同时也可治疗RLS；在防坠床等防护措施的同时，应用小剂量氯硝西泮是控制REM行为障碍的重要手段［30］。
危重症患者的睡眠状况受到多种因素影响，其睡眠障碍表现为睡眠质量差、睡眠时间不足以及周期节律障碍。危重症患者的睡眠障碍可能导致不良的ICU结局，影响患者早期康复，并延续为ICU后睡眠障碍，应采取多组分综合措施进行干预改善患者的睡眠状况。ICU患者睡眠状况的评估、干预及管理应包括以团队为基础、多学科协作的方案，以尽量通过减少患者的干扰因素、非药物疗法实现稳定睡眠，促进早期康复的目标（图1）。
引用：董霄松, 孙铭泽, 顾家慧, 等. 应重视危重症患者的睡眠障碍及其识别与干预[J]. 中华医学杂志, 2023, 103(48): 3879-3884.
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