从药理药效看支气管舒张药物的选择
支气管舒张剂是治疗支气管哮喘（哮喘）和慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）的核心药物，常用药物包括β2肾上腺能受体激动剂（β2 adrenergic receptors）、抗胆碱能药物（muscarinic antagonist）以及磷酸二酯酶抑制剂（phosphodiesterase inhibitor，PDE inhibitor）等。以上3类药物作用机制不尽相同，但均在缓解慢性气道疾病临床症状及控制疾病发展中发挥着重要作用。本文重点从药理药效角度讨论如何选择当前支气管舒张药物。
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一、β2受体激动剂
β2受体激动剂属儿茶酚胺类药物，可选择性地作用于支气管平滑肌的β2肾上腺素受体，激活腺苷酸环化酶、减少嗜碱粒细胞和肥大细胞脱颗粒及递质释放，从而发挥舒张支气管平滑肌、缓解痉挛、增加纤毛清除能力，降低毛细血管通透性、减少渗出等作用[1]。
（一）β2受体激动剂分类
按照药物作用时间，β2受体激动剂可分为短效β2受体激动剂（short-acting beta2-agonist，SABA）、长效β2受体激动剂（long-acting beta2-agonist，LABA）和超长效β2受体激动剂（ultra-long-acting beta2-agonist，ULABA）（表1）。
1．SABA：
在几分钟之内起效，15~30 min血浆浓度可达峰值，持续时间约4~6 h。目前国内上市的SABA包括沙丁胺醇、左沙丁胺醇和特布他林等。其中，作为消旋沙丁胺醇的R-异构体，左沙丁胺醇吸收迅速，吸入后约12 h可达血药峰值，单次给药半衰期为3.3 h，长于同等剂量的沙丁胺醇（1.5 h）。左沙丁胺醇的代谢速度较沙丁胺醇快12倍，其气管舒张作用更强，起效更为迅速，药效更为持久（6~8 h），选择性高、使用剂量更小、安全性更高[2]。左沙丁胺醇的药代动力学与药效关系显示出较大的个体差异，其临床疗效和安全性仍需大型随机对照研究证实[3]。
2．LABA：
持续时间达12 h以上，可改善气道阻塞、舒张支气管平滑肌、增加胆碱能神经张力及降低气道炎性因子的产生。
3．ULABA：
持续时间达24 h以上。其中，茚达特罗是第一个ULABA，其支气管舒张作用是沙美特罗的2倍[4,5,6]。奥达特罗为速效ULABA，给药10 min后血药浓度达峰值[6]。
（二）β2受体激动剂药物安全性和不良反应
尽管吸入给药可显著降低不良事件的发生风险，β2受体激动剂的安全性却一直存在争议。
1．特殊人群：
（2）高龄患者：尽管高龄患者的自身生理特点（肝肾功能受损、体重减轻、肺功能降低等）会影响吸入性支气管舒张剂的药物代谢动力学特征[9]，临床尚缺乏确证性证据证明吸入性β2受体激动与高龄患者不良反应风险增加相关。
2．合并症：
（2）胃食管反流：β2受体激动剂，尤其是沙丁胺醇被报道出现胃食管反流病例，但与茶碱类药物相比，沙丁胺醇上述问题的报道较少[13]。
二、抗胆碱能药物
抗胆碱能药物可分别作用于M1和M3受体，抑制乙酰胆碱的生成和释放，发挥支气管舒张作用[14]。
（一）抗胆碱能药物的分类
按照作用持续时间可分为短效抗胆碱药物（short-acting muscarinic antagonist，SAMA）和长效抗胆碱药物（long-acting muscarinic antagonist，LAMA）。
1．SAMA：
异丙托溴铵15 min内开始显效，1.5 h左右达到最佳疗效，持续作用6 h。经典的抗胆碱能药物对M3受体选择性差，不良反应大，不适合长期使用，仅用于缓解临床症状[14]。
2．LAMA：
（3）格隆溴铵：是第一个LAMA雾化药物，对M3受体具有高选择性，在慢阻肺患者中[17]，每日吸入格隆溴铵50~100 μg，可显著提高FEV1（>120 ml），较噻托溴铵起效更迅速，且耐受性良好。
（二）抗胆碱能药物安全性和不良反应
1．特殊人群：
（2）高龄患者：LAMA会通过抑制逼尿肌收缩致使尿液淤积和尿道阻塞，可潜在性增加高龄老年男性患者尿道感染风险[18]。
2．合并症（心血管疾病）：
研究结果表明，SAMA有轻微增加慢阻肺患者心力衰竭的风险，但与LAMA或LABA/LAMA联合给药相比，其心力衰竭风险较低[19]。尽管支气管舒张剂是潜在致心律失常药，现有证据表明，LAMA或LABA/LAMA双重支气管舒张剂在心率失常中的总体安全性令人满意[20]，但在LAMAs中，格隆溴铵有一定的房颤风险。
三、磷酸二酯酶抑制剂
PDE是特异性水解细胞内第二信使环磷酸腺苷（cyclic Adenosine monophosphate，cAMP）及cGMP同一类酶的超家族成员，具有不同得底物专一性。茶碱类药物和选择性磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制剂均以PDE-4为作用靶点[21]。茶碱类药物治疗时间窗窄、对PDE抑制作用选择性差，不良反应较为严重，可引起胃肠道反应、情绪激动、失眠、心动过速等不良反应[21]。罗氟司特是第二代选择性PDE -4抑制剂代表药物，具有较强的抗炎、支气管舒张、减轻气道水肿、抑制气道黏液分泌及增强β2受体激动剂对支气管的舒张作用等，不良反应多发生在治疗后第1周，且较轻微[22,23]。
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四、支气管舒张药物治疗慢性气道疾病
β2受体激动剂和抗胆碱能药物可通过口服或静脉途径全身给药，但吸入治疗更常见。全身治疗所需剂量大，不良反应多。另外，口服给药的首过效应会降低药物生物利用率，虽可通过增加给药剂量解决这一问题，但会带来较严重的不良反应。而β2受体激动剂和抗胆碱能药物经吸入给药均具有较宽的治疗窗，故多采取吸入给药方式治疗阻塞性肺病。
（一）支气管舒张药物治疗哮喘
LABA在哮喘患者中的使用安全性一直颇受争议，直到2017年美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）才将LABA/ICS联合制剂中产品说明中的黑框警告移除，2018年一项纳入4个大型、同质、上市后的安全性试验汇总分析结果提示，LABA/ICS使用并不会增加重度哮喘发作风险[24]，再次验证LABA/ICS联合治疗的临床有效性和安全性。当前认为，除非患者处于哮喘急性发作期，才可单独且应按需使用SABA。其他情况下，β2受体激动剂应与ICS联用[25]。
尽管SAMA没有强力的哮喘控制效果，但临床一系列证据表明，SABA/SAMA联用能更有效、更快速地改善持续性气流受限哮喘患者的肺功能，减少急诊治疗和住院时间[26]。在不能耐受LABA不良反应的哮喘全球防治创议（GINA）4级患者中，LAMA（噻托溴铵）可作为LABA的替代品与ICS联用，控制患者哮喘症状。而对于≥12岁且ICS和LABA控制不佳的4~5级哮喘患者，在改用生物制剂前，亦推荐添加噻托溴铵[27]。
（二）支气管舒张药物治疗慢阻肺
对于慢阻肺患者急性加重期，目前仍首推SABA单药或联合SAMA缓解患者急性加重症状。但由于SABA存在作用时间短的缺陷，部分研究者提出速效LABA（福莫特罗）或ULABA（茚达特罗）亦可作为急性加重期的缓解药，但仍缺乏大型临床确证性证据验证[10]。
对于稳定期患者，应根据呼吸困难症状和急性加重病史，综合考虑初始治疗方案。对于症状轻，急性加重频率低的慢阻肺患者，症状偶尔发作时可选用短效支气管舒张剂缓解症状，而LABA、LAMA则作为长期初始控制药物，升级治疗则可选择LABA/LAMA双联制剂。IGNITE研究[28]结果表明，茚达特罗与格隆溴铵联合制剂可以最大化支气管舒张作用，能更好地改善肺功能和呼吸困难症状，减缓病情的恶化，提高生活质量等。症状重，急性加重频率高的患者可考虑初始治疗LAMA联用ICS（有哮喘病史）或LABA（呼吸困难症状严重）[29]。目前，越来越多的研究结果证明，与双联治疗相比，LABA/LAMA/ICS三联药物治疗可显著降低慢阻肺患者急性加重风险、改善肺功能和生活质量[30]。对于中重度伴有急性加重风险的慢阻肺患者而言，三联药物是最为有效的治疗方案[31,32]。
五、小结
肾上腺素能受体和胆碱能受体是支气管舒张剂治疗的主要靶点。给药方式的变化、固定剂型的双联、三联支气管舒张药物的出现，吸入器的不断革新和涌现，给阻塞性肺病患者的治疗带来更多的机遇和挑战。面对越来越多的药物选择，临床医生应在恰当时间，为不同类型的阻塞性肺部疾病患者选择个体化的吸入装置和针对性的支气管舒张药物。
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