直接抗病毒药物DAAs治疗慢性丙型肝炎肝硬化的研究进展
直接抗病毒药物治疗慢性丙型肝炎肝硬化的研究进展
丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染是慢性肝炎的主要原因之一，HCV在传播时，会发生无症状的急性感染，约80%的急性丙型肝炎可转化为慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC），甚至进展为肝硬化、肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）[1]。在2014年之前,CHC的主要治疗措施是以聚乙二醇干扰素联合利巴韦林（pegylated interferon + ribavirin，Peg IFN+RBV）的PR方案治疗，耐受性、安全性均可使基因1型中79%以及基因2或3型89%的患者达到持续病毒学应答（sustained virologic response，SVR），耐受性和安全性均欠佳[2]。现在随着直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agents，DAAs）的迅速发展和临床应用，使得HCV的清除率有了革命性的提高，DAA药物的联合使用可使得代偿期和失代偿期肝硬化患者均达到90%以上的SVR率[3]。然而也有研究指出，在慢性丙型肝炎肝硬化患者中，DAAs清除HCV后，仍有相当比例的肝硬化患者进展为HCC，而此前接受治疗HCC的患者在短期内肿瘤复发的风险仍然很高。因此，本文将重点对DAAs治疗CHC肝硬化的研究进展进行系统综述。
一、DAAs治疗对肝功能的影响
伴随HCV RNA的清除，CHC患者的肝功能多能较治疗前慢性恢复。Giannini等[4]在一项前瞻性研究中，纳入CHC肝硬化52例、纤维化F3期患者25例，应用DAAs抗HCV治疗，观察治疗前后肝功能的变化，结果显示经DAAs治疗后患者的丙氨酸转氨酶明显下降(P < 0.000 1)，以及血清胆红素(P = 0.011)和丙种球蛋白(P = 0.000 3)的基线水平与治疗后相比，均有所下降。日本的一项多中心研究表明，CHC肝硬化应用DAAs达到SVR后，分级为Child-Pugh B级的患者中，约50%改善至A级，Child-Pugh分级为C的患者中，有27%和9%分别改善至B级和A级[5]。成功的抗病毒治疗会改善CHC肝硬化患者肝功能，因此，在失代偿发生之前尽早开始DAAs治疗。
二、DAAs治疗对肝纤维化的影响
研究表明DAAs治疗CHC肝硬化可显著改善患者的肝纤维化及门静脉高压。不过目前发表的DAAs清除HCV后对患者肝纤维化程度的影响方面的文献均为较短时间内（1年内）的变化，很少有研究评估肝脏纤维化的长期进展情况。
Chan等[6]共纳入70例接受DAAs治疗的CHC患者并进行分析，分别在治疗前、治疗结束后和结束后1年进行了肝脏硬度测量(liver stiffness measurement，LSM)，结果显示67例（95.7%）达到SVR，34例(48.6%)患者在治疗结束时其LSM得到显著改善（相对于基线，LSM评分改善>30%），且治疗结束后1年LSM评分仍在持续改善。
在另一项研究中，Curry等报道至少85%的CHC肝硬化患者在DAAs清除HCV后，其LSM值降低了约40%，不过仍有10%患者的LSM值出现了升高。总的来说，DAAs清除HCV后对多数患者肝纤维化程度有所改善，甚至少数患者可以实现肝硬化的逆转。所以建议CHC肝硬化患者应尽早应用DAAs抗病毒治疗，以改善肝纤维化。门静脉高压（portal hypertension，PH）是CHC肝硬化的常见并发症之一，可出现肝性脑病、食管胃底静脉破裂出血、肝肾综合征等情况危及生命。肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）是可以用来衡量PH的指标，在代偿期肝硬化患者中，HVPG≥10 mmHg定义为临床上显著的门静脉高压（clinically significant portal hypertension，CSPH），其发生失代偿、HCC和死亡的风险更高[7]。过去基于干扰素的治疗方案因严重的不良事件导致较低的SVR率，DAAs的应用极大地提高了CHC肝硬化合并PH的治疗效果。Díez等[8]纳入接受DAAs治疗的CHC肝硬化合并CSPH患者34例，对其治疗开始前及治疗48周后的HVPG测量值进行对比分析，结果显示HCV清除后HVPG总体下降约3.1 mmHg，且约有33.3%的代偿期肝硬化患者可达到HVPG<10 mmHg，即CSPH消失，不过在失代偿期肝硬化患者均未达到这一终点。另一项对225例CHC肝硬化合并CSPH患者的前瞻性研究中显示，经DAAs治疗达到SVR后，HVPG相较于治疗前有显著改善(P < 0.01)，其中140例（62%）患者HVPG较基线下降至少10%，不过78%的患者仍持续CSPH状态。总之，DAAs可在CHC肝硬化和CSPH患者中实现病毒根除，显著降低其HVPG，但仍有76%～86%患者的PH在临床显著范围内，面临较高的死亡风险。因此，应在失代偿期肝硬化发生之前及早开始DAAs治疗，且仍需进一步研究，筛选出通过DAAs治疗实现SVR后仍存在PH进展风险的患者。
三、DAAs治疗与HCC的关系
HCC是CHC自然史中的肝病终末阶段。随着肝纤维化的进展，发展为HCC的风险增加。在CHC肝硬化患者中，每年HCC发生率约为2%～4%[9]。而对于DAAs对CHC肝硬化患者在HCC发生率方面的影响，目前尚无定论。意大利的一项回顾性队列研究，对344例应用DAAs治疗的CHC肝硬化患者进行随访，91%达到SVR，但随访至24周时，26例（7.6%）患者发生HCC，其中包括9例新发HCC、17例HCC复发，提示DAAs治疗CHC肝硬化患者实现SVR后仍存在HCC发生、复发的风险[10]。Sangiovanni等[11]开展了一项前瞻性多中心观察研究，以评估有或没有HCC史的CHC肝硬化患者DAAs治疗的结果，重点是监测新发生或复发的HCC。共纳入1 161例无HCC肝硬化患者（组1）和124例接受HCC治疗的肝硬化患者（组2），结果显示，组1有48例患者发生了新发HCC，年平均发生率3.1%；组2有40例复发(年平均发病率29.9%)，在开始抗病毒治疗的第一年，HCC发病率最高，这与其他研究一致，这可能表明经DAAs治疗的CHC肝硬化患者发生HCC的潜在高风险，因此所有CHC肝硬化、HCC患者在抗病毒治疗期间和之后都应密切监测HCC。
有学者针对DAAs治疗CHC肝硬化患者实现SVR后发生HCC的危险因素及预测模型进行了研究。研究指出，糖尿病是HCC发生的独立危险因素。高胰岛素血症、胰岛素抵抗、高血糖水平可能通过损伤血管内皮，引起一系列细胞因子改变，改变肝脏内稳态，从而导致HCC的发生[12]。Degasperi等[13]纳入2014年12月至2019年6月开始DAAs治疗的CHC肝硬化患者400例，在DAAs治疗开始(基线)、治疗结束和HCC诊断时，对患者进行维生素K缺乏或拮抗剂-II（PIVKA-II）和甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）检测，结果显示两种标志物均阴性的患者4年发生HCC的概率为3%，两种标志物均阳性的患者4年发生HCC的概率为18%，至少一种标志物阳性的患者4年发生HCC的概率为38% (P < 0.000 1)。在接受DAAs治疗的CHC肝硬化患者中，PIVKA-II和AFP独立预测HCC，而它们的联合阳性反而改善了风险分层。Calvaruso等[14]报道HCC的发生与低血清白蛋白和HCV未清除有关，接受DAAs治疗并达到SVR的患者，HCC的发生率比没有达到SVR的患者低。Omran等[15]纳入166例CHC肝硬化患者进行了对照研究，分为1组（无HCC患者，n = 50)、2组（DAAs治疗后获得SVR并发生新发HCC患者，n = 50)、3组（无DAAs治疗的HCC患者，n = 66)，检测患者血清P53抗体和肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）水平。结果显示HCC患者HGF明显升高，接受DAAs治疗的HCC患者P53明显高于未接受DAAs治疗的HCC患者(P < 0.000 1)；多因素logistic回归分析显示P53水平与HCC易感性显著相关（P = 0.004)，所以认为P53可作为DAAs治疗后HCC的诊断标志物；HGF可作为HCC的诊断标志物，但对DAAs治疗后的新发HCC无特异性。Masetti等[16]在一个队列中进行了调查，该队列包括1 045例完成DAAs治疗的CHC肝硬化患者，其中943例无HCC史，102例曾接受过HCC治疗，中位随访时间为治疗结束后17.3个月；结果显示，95例(9.1%)发生HCC，包括943例中54例(5.7%)新发HCC，102例中41例(40.2%)复发HCC，DAAs治疗后发生HCC的风险仍然很大。Logistic回归分析显示，血小板、既往HCC和治疗期间AFP未减少是HCC的独立预测因素。而不同种族、不同基因型也可能为DAAs治疗CHC肝硬化实现SVR后发生HCC的影响因素。
四、DAAs治疗与肝移植关系
HCV感染导致的肝硬化和HCC是需要肝移植的重要原因。有研究指出，在失代偿期肝硬化患者中，病毒根除可改善终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）和child-pugh-turcotte（CPT）评分，不过仍有患者出现病情恶化需要肝移植。一项DAAs对英国肝移植等待名单的影响研究显示，引入DAAs后，肝移植等待名单上登记的CHC肝硬化患者比例从2013年的10.5%下降到2016年的4.7% (P < 0.001）[17]。
El-Sherif等[18]进行了一项回顾性研究，纳入622例行DAAs治疗的失代偿期肝硬化患者，随访结束时获得SVR12的有528例（85%），其中17例（3.2%）例接受了肝移植，35例（6.6%）出现了死亡；研究还发现5个基线预测DAAs治疗获益的指标：体质量指数、白蛋白、丙氨酸转氨酶和无肝性脑病和/或腹水，这些预测因素可以在决定移植前是否开始DAAs治疗。德国的肝移植中心，在MELD低于或等于20的个体中，大多数HCV感染者在肝移植之前都采用DAAs治疗，较安全且可能改善结果[19]。欧洲肝病学会建议，MELD评分为18～20、无HCC的肝移植候选者应首先接受移植，待手术恢复后再进行抗病毒治疗。肝移植后抗病毒治疗获得SVR率较高，且免疫抑制药物和DAAs之间的相互作用是可控的[20]，可能使肝功能得到更好的改善，使治疗更加有效和安全。国际肝脏移植学会的指南则建议MELD评分为30的患者，3个月内不打算进行肝移植的患者不应接受抗病毒治疗[21]。总之，DAAs治疗确实扩大了HCV治疗人群，包括病情严重的需要肝移植的患者，应根据具体情况去选择DAAs治疗方案。此外，还需要更长期的研究来评估这种临床改善是否会随着时间的推移而持续，并带来长期的生存率。
五、DAAs治疗与全因死亡的关系
失代偿期肝硬化（decompensated cirrhosis，DC）是HCV感染的临床结局之一，预后极差，可能并发静脉曲张破裂出血、腹水和肝性脑病等情况危及生命。过去基于干扰素的抗病毒方案因不良反应不适用于DC患者，DAAs的临床应用使得更多患者接受抗病毒治疗，并能实现高应答率。对于DC患者，病毒清除可改善肝功能及并发症[22]，但与死亡率的关系尚不明确。
Kumada等[23]进行了一项研究，共纳入英国364例接受DAAs并获得SVR的DC患者（DAAs组）、日本249例仅接受对症治疗、未接受DAAs治疗的DC患者（非DAAs组），对两组患者资料进行了对比分析，DAAs组在DAAs治疗第一天开始观察，非DAAs组在DC诊断当天开始观察，观察至两组患者死亡当日或最后一次随访时终止。结果显示肝病相关与非肝病相关死亡在DAAs组中所占比例分别为39.6%和60.4%，非DAAs组中分别为50.6%和49.4%，DAAs组的累积全因死亡率显著低于非DAAs组（P < 0.000 1）。死亡事件中DAAs组主要为慢性肝衰竭（35.4%）、心功能紊乱（14.6%）、HCC（2%），非DAAs组主要为慢性肝衰竭（26.9%）、HCC（23.7%）、心功能紊乱（9%）。多因素分析显示，高白蛋白、高肌酐和SVR与肝脏相关死亡率独立相关（P < 0.05）；高肌酐和SVR与非肝脏相关死亡率独立相关（P < 0.05）。所以在DC患者中，DAAs清除病毒后不仅能够降低肝病相关死亡率，也能够降低非肝病相关死亡率，应尽早行抗病毒治疗清除HCV。
六、总结
DAAs的问世，极大地改善了CHC肝硬化治疗现状，即使在失代偿期肝硬化、肝癌、肝移植患者中也能获得较高的SVR率。DAAs治疗可有效清除HCV，显著改善肝功能、肝脏纤维化程度，降低门静脉高压，减少肝硬化并发症的发生，提高患者的生活质量。因此对于CHC肝硬化患者，应尽早开始抗病毒治疗，降低肝癌、肝移植、肝脏相关死亡风险。不过，在这一领域仍有一些问题有待解决：DAAs治疗CHC肝硬化实现SVR后仍有部分患者发生HCC，应如何有效筛选及防治；DAAs治疗与发生HCC的关系有待进一步阐明；DAAs治疗对CHC肝硬化患者接受肝移植的长期预后影响，还需要进一步研究；DAAs治疗对CHC肝硬化肝外表现影响的研究不多；目前尚缺乏长期随访的数据。
引用：赵友飞，徐亮，宓余强.直接抗病毒药物治疗慢性丙型肝炎肝硬化的研究进展[J].中华肝脏病杂志, 2024, 32(1):87-90. DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20231126-00237-1.
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