肺动脉高压合并咯血的病因识别和处理
——肺动脉高压合并咯血的病因识别和处理
肺动脉高压(PH)是指由多种异源性疾病(病因)和不同发病机制所致肺血管结构或功能改变，引起肺血管阻力和肺动脉压力升高的临床和病理生理综合征[1]。根据《中国肺动脉高压诊断与治疗指南(2021版)》[1]，肺动脉高压分为5大类：(1)动脉性肺动脉高压(PAH)；(2)左心疾病所致PH；(3)肺部疾病和/或低氧所致PH；(4)慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)和/或其他肺动脉阻塞性病变所致PH；(5)未明和/或多因素所致PH。PH的临床表现不典型，可为活动后气促、胸闷、晕厥、咯血，以及进行性加重的右心功能不全的表现，如下肢、腹部、乃至全身水肿，颈静脉充盈等。
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1 咯血的PH类型和病因识别
1.1 合并咯血的主要PH类型
咯血是PH少见而严重的并发症，文献大多以个案报道和小样本临床观察研究为主。据文献报道，在1 884例咯血患者中，PH作为病因仅占0.3%，其中PAH占比为0.2%，CTEPH占比为0.1%[2]。随着PH诊断后病程进展，咯血发生率逐渐增加，且提示病情重、预后差。不同类型PH的咯血发生率不一样，目前文献报道存在咯血的PH类型主要是PAH和CTEPH两大类[3,4]。一项中位随访期为3.5年的研究显示[3]，PAH患者咯血的发生率为17.6%，其中76.9% PAH合并咯血的患者出现死亡或接受了心肺移植治疗，60%的死亡或接受心肺移植治疗又直接与咯血相关。PAH并发咯血的主要有特发性肺动脉高压(IPAH)、遗传性肺动脉高压(HPAH)、先天性心脏病相关的肺动脉高压(CHD-PAH)[3,4,5,6]。抗凝治疗可增加PAH咯血的发生率[3,7]。偶有肺静脉闭塞或狭窄[8,9,10]、肺动脉发育不全[11]或先天性单侧肺动脉缺如[12]合并肺动脉高压出现大咯血的病例报道。肺部疾病和/或低氧所致肺动脉高压咯血的发生率为2.5%，其发生率随肺动脉压力的增加而升高[13]。在CTEPH患者中，咯血的发生率为4.7%~6%[2,14]。由于CTEPH患者需要终身抗凝治疗，即使少量咯血也会给临床处理带来极大的挑战。
1.2 PH合并咯血的病因和发生机制
1.2.1 支气管动脉或非支气管动脉的体循环动脉来源
Rubin[15]提出，PH的病理表现分为3个亚型：丛源性肺动脉病、肺静脉闭塞和肺毛细血管瘤样增生，伴或不伴原位血栓形成。炎症、低氧可通过分泌血管内皮生长因子、血管生成素1等促血管生成因子，进而诱发促进支气管动脉增生、扩张[16]，然后破裂出血。文献报道，90%以上的大咯血由支气管动脉破裂引起[17]，在PH合并咯血的患者中也存在类似情况。CT显示75%的PAH患者存在支气管动脉扩张增粗[18]。一项研究通过支气管动脉造影[19]，发现9例CTEPH患者全部存在支气管动脉的扩张扭曲和支气管动脉与肺动脉的侧枝循环形成。文献报道也显示，在IPAH、HPAH、CHD-PAH和CTEPH中，绝大多数咯血的发生与支气管动脉的扩张增粗、扭曲和破裂有关[5,14]。文献也显示，在CTEPH合并咯血需要介入干预的血管中，非支气管动脉的体循环动脉约占18.7%[14]。这为支气管动脉栓塞术(BAE)或非支气管动脉的体循环动脉栓塞术在PH合并咯血中的应用奠定了基础。
1.2.2 肺动脉来源
然而，并非所有的咯血都是支气管动脉或体循环来源的。Khalil等[17]报道，需要入住ICU的大咯血患者中，6.9%(13/189)存在肺动脉来源的咯血，且CT肺血管造影(CT angiography，CTA)显示肺动脉来源的咯血有3种表现：肺动脉假性动脉瘤形成、肺动脉瘤和肺内空洞性病变壁上存在肺动脉。Hiraki等[20]报道了1例IPAH合并周围肺动脉假性动脉瘤破裂导致反复咯血，Sakuma等[21]也报道了2例类似的病例，其中1例因大咯血死亡。白塞氏病和大动脉炎合并肺动脉高压引起肺动脉瘤形成并破裂也可导致反复大咯血的发生[21,22]。且周围性肺动脉瘤在CT上可为肺内团块样占位，往往容易出现漏诊和误诊[21]，需与其他肺内占位性病变进行鉴别。
除了支气管动脉或肺动脉来源外，部分患者存在体循环动脉-肺血管瘘(systemic artery-to-pulmonary vessel fistula，SA-PF)。与没有SA-PF患者相比[23]，存在SA-PF患者的在进行BAE术后的咯血复发率更高(HR＝2.782，95%CI：1.617~4.784，P<0.001)。少量个案报道显示，咯血可由PH基础上出现肺曲霉病[24]、反复感染合并支气管扩张症[11]等并发症引起。另外，尽管CTEPH患者需要进行终身抗凝治疗，但肺栓塞的复发率仍可达到0.76%~4.62%/人年[25]，故CTEPH患者的咯血除了血管扩张扭曲，也可能由肺栓塞复发、肺梗死或者抗凝过度引起。因此，笔者建议当PH患者出现咯血症状时，病情允许情况下需完善胸部CT以及包含支气管动脉和肺动静脉的CT血管造影，以辅助正确识别病因。
2 PH合并咯血的处理
PH合并咯血的主要治疗有药物治疗、血管内介入治疗、外科手术治疗和心肺移植，根据咯血发生的病因和机制选择个体化的治疗方案。
2.1 药物治疗
常规的止血药物有收缩内脏小动脉的垂体后叶素、促进凝血因子活性的血凝酶、抗纤维蛋白溶解药物、作用于血管壁的止血药物和扩张血管的药物[26]。垂体后叶素通过收缩肺动脉和支气管动脉，降低末梢血流速度，从而有利于局部血栓形成而达到止血的目的。但在PH患者中，收缩肺动脉可能导致肺动脉压力进一步增加使咯血更难以控制。血凝酶、抗纤维蛋白溶解等常规止血药物止血效果欠佳，且可能加重肺栓塞和PH，一般不宜使用[27]。根据PH合并咯血的发生机制，治疗上应快速扩张肺动脉，降低肺血管阻力，调节肺循环血量和减轻右心负荷为主，以达到降低肺动脉压力和止血的目的[28]。酚妥拉明为肾上腺素α受体阻滞剂，可同时降低肺动脉压力和体循环压力、减少肺血流量，有利于止血；但也正由于酚妥拉明有降低体循环压力的作用，使用过程中可能发生低血压、心悸、头晕等不良反应。曾有研究显示，前列环素类药物可选择性的扩张肺动脉、降低肺动脉压力，更有利于止血。
当PH合并肺曲霉病或反复感染合并支气管扩张症时，需要根据合并症的病因进行针对性的药物治疗[11,24]。白塞氏病或大动脉炎引起PH合并咯血时，首先需采用糖皮质激素和免疫抑制剂针对血管炎进行治疗，而当患者合并肺动脉瘤、动脉闭塞时，血管介入治疗可以作为有效的补充治疗[22]。
2.2 血管介入治疗
2.2.1 支气管动脉栓塞术
PH合并咯血的药物治疗，往往止血效果欠佳。近年来随着介入技术的发展，BAE在PH合并咯血治疗中的运用越来越广泛。研究显示，在PH合并咯血中使用BAE治疗可取得与非PH患者相似的有效性，30 d内咯血复发率PH组虽高于非PH组，但差异无统计学意义(26.3%比9.1%，P＝0.256)[4]。接受BAE治疗的PH合并咯血的患者住院天数更短，且CHD-PAH比非CHD-PAH组相比，有更好的疗效和安全性，具有更低的28 d病死率(0%比31%)和1年病死率(0%比54%)[29]。Yang等[14]，报道CTEPH合并咯血使用BAE与仅用药物治疗相比，显著降低咯血复发率(20%比80%，P＝0.025)、咯血相关的病死率(0%比40%，P＝0.032)和提高总生存率(90%比40%，P＝0.040)，其中1例患者在BAE术后3个月时成功接受了肺动脉内膜剥脱术。但值得注意的是，CTEPH合并咯血也可能由肺栓塞复发导致肺梗死或者抗凝过度引起，且以上研究病例数较少、证据级别有限，在CTEPH患者中需谨慎使用BAE治疗。因而刘双[28]指出将BAE的适应证限制在CTEPH栓塞的远端肺动脉出现侧支循环与支气管动脉发生交通导致支气管动脉扩张破裂咯血的患者。而采用BAE治疗后咯血复发的患者，需考虑非支气管动脉来源咯血的可能，如非支气管动脉的体循环动脉、肺动脉等，或者需外科手术或心肺移植治疗。
2.2.2 其他经肺血管的介入治疗
从肺动脉来源的咯血，可行选择性肺动脉栓塞术(pulmonary artery embolization，PAE)。Sakuma等[21]报道了2例IPAH合并周围肺动脉瘤反复咯血的患者，1例通过PAE术后，随访1年未再咯血，另1例在准备栓塞手术和肺移植的过程中因突发大咯血抢救无效死亡。Khalil等[17]报道了13例在CTA上显示可能有肺动脉咯血来源的患者，5例CTA没有提示支气管动脉增粗的患者单独使用PAE作为一线治疗成功，3例CTA显示同时存在肺动脉和支气管动脉增粗的患者使用PAE作为一线治疗后咯血复发，随后进行BAE后咯血停止，另外5例CTA显示同时存在肺动脉和支气管动脉增粗的患者采用体循环动脉栓塞(包括支气管动脉栓塞或非支气管动脉的体循环动脉)后均在1周之内出现咯血复发，随后1例接受手术治疗、3例接受了PAE治疗后均成功止血，1例因为大咯血死亡。因此，不存在支气管动脉扩张扭曲的肺动脉来源的咯血可以选择PAE作为一线止血方案，而CTA上提示同时存在支气管动脉增粗和肺动脉咯血来源可能，需同时进行BAE联合PAE手术。另外，建议血管介入治疗之前完善包含支气管动脉、肺动脉和肺静脉的CT血管造影，有助于正确识别咯血来源和指导初始介入方案的选择，提高血管介入治疗的成功率。
个案报道提示心房颤动射频消融术后并发肺静脉闭塞导致的肺动脉高压合并咯血，通过肺静脉支架植入的方式达到有效止血[30]。Yamauchi等[8]报道了1例同时存在左上肺静脉主干狭窄和左下肺静脉主干闭塞导致肺动脉高压合并咯血的案例，进行了左上肺静脉球囊扩张联合左下肺动脉封堵术，尽管左上肺静脉狭窄复发了，但左主支气管血管充血消退，随访4年无咯血复发，故选择性封堵肺动脉分支可能是治疗不能手术的肺静脉阻塞肺段出血引起咯血的有效选择。
随着血管内介入技术的发展，对PH合并咯血的治疗需根据咯血形成的原因、支气管动脉、肺动脉、肺静脉的具体解剖情况选择个体化的、精准化的介入治疗方案，提高初次介入治疗的成功率。也为部分后续需要进行肺动脉内膜剥脱术的CTEPH[14]或需要心肺移植的PH合并咯血的患者赢得桥接过渡时间和机会。
2.3 外科手术
对于血管介入治疗失败反复咯血或者存在血管内栓塞禁忌的患者，可考虑手术切除病变部位。Yazgan等[31]报道了39例因大咯血行紧急肺部病变切除的患者，其中有20.5%的患者已做过BAE，术后咯血复发率为7.7%，但28.2%的患者出现术后危及生命的并发症。外科手术治疗虽然存在一定的术后并发症风险，但明显提高了反复咯血患者的止血率。Pricopi等[32]报道了1例因部分肺静脉回流异常导致的肺动脉高压合并大咯血的患者，由于CTA检查发现动静脉瘘和弥漫的血管病变，存在血管内栓塞治疗的禁忌，采用手术切除出血部位和并解剖修复异常回流的肺静脉，随访9个月患者未再咯血。Wang等[12]报道，先天性单侧肺动脉缺如患者的咯血发生率高达41.5%，6例使用选择性侧枝循环栓塞的患者，有5例出现了咯血复发，且最终仍因为咯血复发或者反复感染该6例患者全部进行了患侧全肺切除术；而7例进行全肺切除的患者咯血症状均得到了有效的控制。上述文献提示对于肺静脉回流异常或肺动脉发育异常的PH合并反复咯血的患者，可能需优选外科手术治疗。
2.4 心肺移植
对于反复咯血的PAH患者，BAE不推荐为优选治疗方案，需进入紧急肺移植候选名单[6]。根据《中国肺动脉高压诊断与治疗指南(2021版)》[1]，明显咯血为心肺移植的指征之一，绝大部分PAH患者推荐双肺移植。对于PAH合并肺动脉干动脉瘤(pulmonary artery aneurysm，PAA)形成，既往多推荐进行心肺联合移植，近年部分个案报道显示，进行肺移植联合肺动脉重建手术治疗可取得与心肺联合移植相似的治疗效果[33]。Schwarz等[34]报道了7例肺动脉高压合并巨大肺动脉干动脉瘤进行双肺移植的患者，除1例术后死于脓毒血症外，其余6例均成功出院，他们提出该类患者可以进行双肺移植、而并非一定要心肺联合移植，同时也缩短了移植等待的时间。因而，也有文献指出[35]，对于严重的或难治性的肺动脉高压，双肺移植优于单肺移植，心肺联合移植仅用于伴有左心室功能障碍或复杂先天性心脏缺损的特定人群。
3 结语
PH合并咯血是临床上少见且严重的并发症，提示病情重、预后差。其咯血主要由支气管动脉增粗、迂曲破裂引起，但也可非支气管动脉的体循环动脉、肺动脉来源或者PH合并症引起；胸部CT和包含支气管动脉、肺动脉、肺静脉的CT血管造影有助于识别病因和指导早期优化治疗方案的决策，根据病因和肺血管解剖情况选择针对性的、个体化的治疗方案。反复咯血PAH患者，如在病因治疗无效的情况下，需尽早纳入肺移植计划。但目前文献相对较少，且均为小样本观察性研究或个案报道，未来临床研究中仍需加强关注和提高临床证据级别，争取为该类患者制定更加系统的又兼具个体化的精准治疗方案，改善患者预后。
引用: 王晓慧, 陈虹. 《中国肺动脉高压诊断与治疗指南(2021版)》解读：肺动脉高压合并咯血的病因识别和处理 [J] . 国际呼吸杂志, 2022, 42(5) : 355-359.
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