[第140期专访]中山肿瘤牟永告: 为何有些手术后胶质瘤快速播散生长 可能忽视了手术中的无瘤技术

神外前沿访录

第140期 

神外前沿讯，在胶质瘤手术中，是一点点“挖掉”，还是像铲草坪一样整块“铲掉”，可能会给患者带来截然不同的预后。基于对体部肿瘤手术中无瘤原则的理解，中山大学附属肿瘤医院神经外科主任牟永告教授在脑胶质瘤手术中也提出了无瘤理念。

这个无瘤理念有很多内容，但让我们感兴趣的却是术中预防肿瘤细胞播散转移的具体措施，这也回答了很多脑胶质瘤患者的一个疑问，为什么第一次手术的切除程度最重要，为什么有些手术后，胶质瘤反而以更快的速度复发生长了？现在看来，除了胶质瘤本身的恶性肿瘤生物特性之外，术中不当操作可能导致了肿瘤细胞的播散转移。

牟永告教授介绍，脑胶质瘤颅外转移罕见，因为以下几个原因：临床可检测的颅外转移之前患者死亡（生存期短）；除中枢神经系统外胶质瘤几乎无法生长（瘤床环境因素）；与其同源宿主具有抗原性，脑为相对免疫特免器官（免疫因素）；不能侵入血管基底膜被限制在CNS中（物理屏障,BBB）等，但是，颅内扩散是胶质瘤的特征！可通过脑实质的灶性扩散、经血管周围间隙、经白质纤维束和经蛛网膜下及脑脊液腔扩散种植等几种途径，而这些扩散途径的病理基础与手术操作密切相关。因此，神经外科医生需要认识并重视手术中的无瘤操作技术。

在将无瘤理念运用到胶质瘤的手术切除中之后，牟永告教授团队总结了2006年1月至2015年十年间308例胶质瘤患者（失访9例），其中117例胶质瘤细胞瘤（GBM），中位生存期20.08个月，2年生存率38%，5年生存率达到23%，而国际上按照stupp标准方案，对应的这几个指标分别是：14.7个月，26.5%和9.8%。

以下是“神外前沿”和牟永告教授的访谈实录：

无瘤理念的手术

神外前沿：为什么会提出胶质瘤手术的无瘤理念？

牟永告：我是从综合医院工作10年才到到肿瘤医院的，到肿瘤医院发现普通外科非常重视无瘤原则，这个无瘤原则有7条，基本上是《肿瘤学》必考题目。结合硕士研究生时，做的课题是“胶质瘤长期生存的相关因素”，跟导师陈明振教授、王海军教授学习多年，有一些思考和体会。恶性胶质瘤本身有播散转移的特性，所以尝试把体部肿瘤无瘤原则的部分内容引申，运用到胶质瘤的手术切除中。这是我个人实践经验的理论化，现在不能称“原则”，只能说是“理念”。 回顾总结的那十年由于病床限制，病例数尚少，有待进一步验证。

神外前沿：无瘤理念具体如何实现呢？ 

牟永告：胶质瘤手术非常讲究，第一次手术最重要。

我提出的无瘤操作技术主要有以下几条：一、最大范围的安全切除。根据2015年中华医学会神经外科分会胶质瘤手术指南，适用于：局限于脑叶的原发性高级别胶质瘤（WHO III~IV）和低级别胶质瘤（WHO II）。这是最重要的一条，也是大家公认的。个人认为，不但要切除肿瘤主体，还要切除其生长的微环境。二、遵循连续整块切除的原则。当然这主要适用于非功能区，沿着肿瘤周边胶质增生带切除。三、脑室开放策略。在可以不开放脑室的情况下尽量不开放脑室。四、操作轻柔，保护脑叶边界软脑膜。手术动作粗糙，反复拉伤脑组织、破坏白质纤维束可能有助于肿瘤细胞扩散；五、先处理动脉，再处理粗大的引流静脉，像切脑膜瘤一样，这一点与体部肿瘤无瘤原则不同。若视野血淋淋的不清晰，很容易残存肿瘤。六、术毕适当的瘤腔冲洗，勿使冲洗液溢出瘤腔。

神外前沿：如果GBM在重要结构或功能区，可能T1增强相也切不了，那么这个理论的应用是否会受到限制？

牟永告：对，不能一概而论，但这个理念适用于大多数病人。

功能区GBM，分两种情况：如果功能障碍是肿瘤破坏引起的，那么手术切除之后很难恢复；但如果是肿瘤生长太快，压迫而引起的，那在术后的功能还是可以恢复的。术前DTI、BOLD-fMRI有助于明确肿瘤与周围神经束及皮层功能区的空间解剖关系，术中还需要根据情况应用影像导引外科新技术，比如导航、术中电生理监测，术中MR、B超、荧光等，有助于实现最大范围安全切除恶性脑胶质瘤。2015年开始应用荧光素钠辅助，体会有助于寻找病灶，分辨肿瘤的相对边界，提高切除程度。 

个人经验，即使GBM在功能区，把T1增强相切掉了，也不一定会加重术前的功能障碍。就是说，患者在术前已经有功能障碍了，切除T1增强相之后，如果术中注意保护纤维束和皮层，那在术后还有恢复可能；如果不做到大体切除，那么止血都困难，术后肿瘤迅速生长，患者的功能还是会很快丧失掉，所以术前跟病人及家属沟通，要么以延长生命为目的的全切，要么只做活检，去骨瓣减压，术后放化疗，但是这是姑息治疗。

神外前沿：高级别胶质瘤确实生存期比较短，那么现在有的病人生存性相对较长的，是分子特征不同，还是靠手术切除？

牟永告：这个问题问得好！影响胶质瘤患者长期生存的因素很多。20年前硕士课题研究的就是这个方面。肿瘤部位、年龄、组织学类型、病理级别、切除程度及术后综合治疗等都有关。实际上，与病人经济状况应该也有很大关系，只是不好去分析。本人认为目前最重要的有两个：第一是手术切除，这是治疗手段，主观因素；第二是分子病理，这是客观因素。我下一步就要对这些长期生存的病人进行分析，从分子特征看他们和未长期生存的病人是否有差别。如果这一百多例绝大多数都是ID1突变、1p/19q共缺失、MGMT启动子甲基化等，那么就不能说明我手术的作用。如果他们的分子靶标跟其他没区别，才能凸显手术无瘤理念的价值。

受访者简介

牟永告 中山大学附属肿瘤医院神经外科主任，主诊教授，博士生导师，主任医师，医学博士。

兼职：广东省抗癌协会神经肿瘤专业委员会主任委员、中国抗癌协会胶质瘤专业委员会常务委员、中国医师协会胶质瘤专业委员会委员、中国神经科学学会神经外科学基础与临床分会委员、中国医药技术协会3D打印技术分会委员、广东省医学会神经外科分会委员、广东省医师学会神经外科分会委员、广东省胸部肿瘤脑转移专业委员会副主任委员、广东省3D打印创新联盟常务理事等。

从事神经外科临床、科研及教学工作28年，一直致力于神经肿瘤临床及基础研究。2007年香港、台湾等地、2009年美国M.D.Anderson研修。培养硕士、博士十余人。 主持国家自然科学基金、广东省重大科技计划、广州市重大科技创新计划等十余项科研项目，以第一作者/通讯作者在Nature Communications, Neuro-oncology, Journal of Neuro-Oncology等杂志发表SCI论文20余篇，参与编写《GLIOBLASTOMA》和《神经系统肿瘤》等著作，获中华人民共和国实用新型专利三项。

专业特长：神经系统肿瘤的诊断及显微手术治疗；脑胶质瘤的综合治疗（手术、化疗、靶向及免疫治疗）；脑转移瘤基础与临床。

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