结核病合并慢性肝病的抗结核药物治疗
结核病合并酒精性肝病、病毒性肝炎、肝硬化等慢性肝病（chronic liver disease，CLD）患者呈增多趋势，如何制定抗结核药物治疗方案，目前国内外缺乏共识。笔者对近年来相关文献复习和结合临床实践，谈谈结核病合并CLD的抗结核药物治疗现状，旨在规范治疗方案，提高治愈率，降低病死率。
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一、结核病与CLD的关系
CLD（特别是肝硬化和终末期肝病）患者的结核病发病率和病死率均显著高于一般人群。肝硬化患者结核病的发病率为普通人群的14倍，男性和年龄>65岁以上肝硬化患者结核病的发生率最高；肝硬化合并结核病患者30 d的病死率为27.3%，1年的病死率可达47.7%，年龄>65岁以上者的病死率显著升高[1]。肝硬化患者MTB感染率是普通人群的15倍[2]。结核病患者乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）阳性率显著高于MTB潜伏感染（latent tuberculosis infection，LTBI）者[3]。丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染易发生活动性结核病[4]。结核病患者抗结核治疗后发展为肝硬化的风险升高[5]，肝硬化患者更易合并肺外结核病[6]，结核病是肝硬化患者死亡的危险因素之一[7]。CLD易合并MTB感染和肝硬化，合并结核病发生率高的主要因素为免疫反应和细胞免疫功能降低[1]。
结核病合并CLD的诊断需排除肝结核[8]；肝硬化腹水患者需排除腹膜结核[9,10]；肺结核患者出现肝酶或胆红素升高时也需排除肝结核[11,12]。异烟肼预防性治疗LTBI合并HCV感染时的肝毒性增加[13]。巴西[14]、格鲁吉亚[15]和日本的研究结果显示，α-干扰素可使LTBI激活为结核病[16,17]。为避免慢性丙型肝炎合并LTBI患者发展为结核病，宜采用无α-干扰素的治疗方案，尤其是丙型肝炎患者出现肝内肉芽肿时，为排除肝结核可在抗病毒前行肝活检。
抗结核药物性肝损伤（anti-tuberculosis drug-induced liver injury，ATB-DILI）是CLD，尤其是失代偿性肝硬化患者药物治疗面临的挑战[18]。目前，慢性肝炎患者ATB-DILI的风险因素不完全清楚[19]。HCV[20]和乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染[21]对ATB-DILI的影响仍存在争议。HCV感染可增加亚洲人和高加索白人ATB-DILI的风险[22]。19%的结核病合并HCV患者出现轻中度肝损，HCV感染是ATB-DILI的独立危险因素，且ATB-DILI发展速度更快[23]。对938篇论文经筛选合格的15项研究进行Meta分析的结果显示，HBV感染可能增加ATB-DILI的风险[24]。Kim等[19]发现，在HCV或HBV和HCV共感染时，老年人和基线肝功能异常是ATB-DILI的独立危险因素。
隐匿性HBV感染的肝组织和（或）血液中缺乏HBsAg，但存在HBV-DNA，其抗结核治疗后发生ATB-DILI的风险增高[25]。结核病患者HBsAg再激活率为3%，HBV再激活率为2.4%~3.6%[26]。肝硬化B和C级分别采用异烟肼、利福平、乙胺丁醇和氧氟沙星组成的几种方案（即HREO、HRE、REO和HEO）治疗后ATB-DILI的发生率高达35%[6]。耐多药结核病（multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）患者DILI的发生率为9.7%[20]，合并酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）、HBV和HCV感染者DILI的发生率分别为17.1%、31.3%和6.3%，HBV、HCV合并MDR-TB患者的DILI发生率显著高于单纯MDR-TB患者，提示ALD、HBV、HCV感染是MDR-TB患者DILI的独立危险因素。
二、CLD合并结核病的抗结核治疗
异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸（p-aminosalicylic acid，PAS）、丙硫异烟胺（Prothionamide，PTO）和乙硫异烟胺（ethionamide，ETO）的肝毒性较大，乙胺丁醇、阿米卡星及其他氨基糖苷类药物、左氧氟沙星和莫西沙星及环丝氨酸为非肝毒性药物。研究结果显示一线抗结核药物中吡嗪酰胺的肝毒性最大，其次为异烟肼和利福平。一项3 000例患者的研究结果显示，慢乙酰化者肝损害发生率为1.4%，而快乙酰化者为0.5%，慢乙酰化者血中肼的浓度高于快速乙酰化者[27]。摩洛哥DILI高发生率与慢乙酰化基因型有关[28]。我国汉族患者异烟肼导致的DILI发生率低，与N-乙酰基转移酶基因型的中间代谢型为主有关，而其慢代谢型发生DILI风险较高[27]。我国利福平肝毒性的发生率高于异烟肼，异烟肼预防性治疗患者中仅0.5%出现血清转氨酶升高，而单用利福平的患者中1.2%出现肝损伤[29]。利福平和异烟肼合用后使异烟肼的肝毒性增强[30]，利福平还可影响胆红素摄取，导致间接胆红素升高，竞争性抑制结合胆红素分泌，若存在基础肝病，其干扰排泄作用增强，利福平和异烟肼联用引起肝损伤的发病率比单用异烟肼高[31]，故利福平和异烟肼合用治疗CLD合并结核病患者时需谨慎。吡嗪酰胺的肝毒性与剂量和疗程密切相关。
虽然CLD患者治疗过程中更易出现ATB-DILI，但考虑到一线抗结核药物对结核病的疗效肯定，仍是CLD合并结核病患者治疗方案中的主要药物，制定标准和个体化方案时应尽量使用异烟肼和利福平。在某些情况下如CLD合并颅脑结核、血行播散型结核等重症肺结核时，尚可考虑使用吡嗪酰胺，但需谨慎权衡利弊，并加强肝功能的监测。
ATB-DILI的发生率高达3%~28%[32]。MTB和HBV共感染是抗结核治疗的一个主要障碍，HBV复制可引起免疫性肝损伤或肝衰竭，发生率分别达59.8%（52/87）和25.3%（22/87），低蛋白血症和高病毒负荷是肝衰竭的危险因素，基线HBV的负荷可增加结核病患者ATB-DILI暴发的风险[33]，因此，CLD合并结核病的抗结核治疗是临床医生面临的难题。
有肝炎病史又有药物或食物过敏史者，即使多年来肝功能正常，抗结核药物引起肝损伤的发生率也会明显增多[34]，且停药后肝损伤继续加重，因此，在选择抗结核药物时慎用对肝毒性较大的药物，如利福平、吡嗪酰胺、ETO（或PTO）、PAS及氨硫脲等。单项HBsAg阳性者仍可应用常规抗结核药物，但应定期复查肝功能，在治疗过程中如发生轻度的单项丙氨酸氨基转移酶（glutamic-pyruvic transaminase，ALT）增高，可在不减少抗结核药物的情况下继续观察，或加用保肝药物。若ALT升高明显或速度较快，则应适当减量或暂时停药。如ALT升高的同时伴有黄疸和（或）食欲缺乏、恶心、呕吐等消化道症状，则应高度警惕患者发生急性或亚急性重症肝炎，在无其他原因可以解释的情况下，必须立即停用所有对肝脏有毒性的药物，同时积极进行保肝治疗[35]。对于多项病毒感染指标阳性，尤其有ALT增高的患者，应在保肝治疗及密切监测的基础上，酌情选择氨基糖苷类、异烟肼、对氨基水杨酸异烟肼、利福喷汀、氟喹诺酮类等对肝脏毒性较小的抗结核药物组成化疗方案，并适当延长疗程[35,36]。笔者曾采用莫西沙星、利福喷丁和乙胺丁醇方案历经18个月成功治愈1例因异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺方案治疗后出现HBV再激活和继发暴发性肝衰竭的空洞型涂阳肺结核合并HBV携带者。对于肝硬化等重症晚期肝病患者应尽量选择对肝脏无毒性的药物，如氨基糖苷类、乙胺丁醇、氟喹诺酮类等，必要时可加用异烟肼[35]。治疗过程中应严密监测患者的肝功能，根据肝功能情况及时调整。
结核病合并CHB和CHC患者抗结核治疗增加肝硬化的风险[37]。肝硬化存在不同分级，故肝硬化合并结核病的抗结核治疗方案不能采用标准化方案，根据肝硬化不同分级制定不同的抗结核治疗方案[6]。肺结核合并杜宾-约翰逊综合征的患者，病初如果胆红素升高，可更改抗结核治疗方案，采用乙胺丁醇、左氧氟沙星和链霉素治疗，待症状和肝功能好转后，可再加异烟肼，如耐受较好，可加利福平。再次出现总胆红素和直接胆红素升高，可采用熊去氧胆酸，继续利福平治疗，高胆红素血症恢复正常后再次加异烟肼，最后可治愈[37]。肝硬化稳定期应避免选用PZA；如为进展期则禁用PZA；如为极度进展期则仅能选用链霉素或阿米卡星、氟喹诺酮类和乙胺丁醇等无肝毒性药物的治疗方案，疗程可延长至18~24个月[35]。HCV合并结核患者，可根据其肝功能状况，决定抗病毒和抗结核治疗时序，如肝功能良好，建议先抗结核治疗，再进行抗HCV治疗[35]。
总之，结核病或CLD患者抗结核治疗方案和药物选择不同于单纯敏感结核病，根据药物肝毒性的差异，不同CLD可选择不同的抗结核治疗方案，以最大程度避免肝毒性发生，保证疗程完并治愈患者。
三、CLD抗结核治疗过程中ATB-DILI的监测和处理
ATB-DILI发生率各国报道不一，我国台湾约为12%[22]，抗结核治疗开始出现ATB-DILI的平均时间为38 d（3.5%发展为重度DILI）；我国内地约为10.4%(267/2 457)[38]，前2个月易出现ATB-DILI。印度南部地区CLD合并ATB-DILI的发生率达9.5%[21]。由于ATB-DILI的临床表现各异且无特异性，可以表现为无症状性肝酶升高[39]，也可表现为厌食、恶心、呕吐和黄疸等肝炎样表现，甚至肝衰竭，通常发生于给药后2~8周，也可长达1年[40,41]，1~2周和2个月左右出现高峰[39]。因此，在抗结核治疗初期应密切监测肝功能以便及时发现DILI。
目前肝功能监测中存在未按标准常规监测、监测时间和指标不完善等问题。英国胸科协会、美国胸科协会和欧洲呼吸协会均推荐抗结核治疗患者进行肝脏检测[41]，尤其对于具有ATB-DILI危险因素的体重超重、肥胖、吸烟、高龄、低蛋白血症、大量酒精摄入、慢乙酰化代谢表型、慢性疾病或HBV和HIV感染者[39]更需谨慎观察和严密监测[41]。使用HREZ方案除常规监测ALT、天冬氨酸氨基转移酶[42]、碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶、乳酸脱氢酶、总胆红素[43]、血小板、各型肝炎病毒标志物[22]、凝血酶原时间及国际标准化比率外[44,45]，尚可监测血清钙黏着蛋白和脂肪酸结合蛋白1，以及近年在小鼠模型中发现的可早期诊断异烟肼诱导DILI的microRNAs-122/155比值[46]。
ATB-DILI可导致治疗中断、使用二线抗结核药物和重新制定方案[44,45]、再次发生DILI、更低的肺空洞闭合率、更低的痰涂片或培养阴转率[47]且增加病死风险[48]。及时停用抗结核药物、保肝和改变方案具有重要意义。关于DILI发生后的处理，目前国内外均无统一的规定和标准[35,39,40]。我国提出了ATB -DILI的处理原则[49]：（1）及时停用导致肝损伤的可疑药物；（2）治疗前应综合评估患者的结核病病情、肝损伤程度、相关危险因素及全身状况等；（3）仅ALT<3倍正常值上限，无明显症状及黄疸者，可在密切观察下保肝治疗，并酌情停用肝损伤发生频率高的抗结核药物；（4）ALT≥3倍正常值上限，或总胆红素≥2倍正常值上限，应停用肝损伤相关的抗结核药物，保肝治疗，密切观察；（5）ALT≥5倍正常值上限，或ALT≥3倍正常值上限伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红素≥3倍正常值上限，应立即停用所有肝损伤相关的抗结核药物，积极保肝治疗，严重肝损伤患者应采取综合治疗措施，有肝功能衰竭表现时应积极采取抢救措施。
对于肝损伤恢复中或恢复后如何加用抗结核药物，我国"抗结核药物性肝损伤诊治指南（2019年版）"[49]中推荐根据患者的肝损伤程度、有无肝损伤相关危险因素和结核病严重程度等进行综合判断，并提出以下几点建议：（1）对于仅表现为单纯ALT升高的肝损伤患者，待ALT降至<3倍正常值上限时，可加用链霉素或阿米卡星、异烟肼和乙胺丁醇，每周复查肝功能，若肝功能进一步恢复则加用利福平或利福喷丁，待肝功能恢复正常后，视其基础肝脏情况等考虑是否加用吡嗪酰胺。（2）对于ALT升高伴有总胆红素升高或黄疸等症状的患者，待ALT降至<3倍正常值上限及总胆红素<2倍正常值上限时，可加用链霉素或阿米卡星、乙胺丁醇和氟喹诺酮类药物，若肝功能进一步恢复则加用异烟肼，待肝功能恢复正常后，视其结核病严重程度及基础肝脏情况等考虑是否加用利福喷丁或吡嗪酰胺。（3）对于肝损伤合并过敏反应（同时有发热、皮疹等）的患者，待机体过敏反应全部消退后再逐个试用抗结核药物，试药原则：可先试用未曾用过的药物，此后按照药物致敏可能性由小到大逐步试药。有学者主张肝功能恢复期的患者应以H-R-Z顺序重新进行渐进式给药试验，并建议异烟肼的选择应优先于利福平[35]。美国胸科协会推荐，重新抗结核治疗的时机是肝酶下降至2倍正常值上限以下时，抗结核药物的使用应权衡利弊，严密监测[21]。重新治疗选药需逐个添加，以剂量递增方式进行[50]。对于曾在抗结核治疗过程中发生危及生命的肝毒性反应（如暴发性肝功能衰竭或严重肝功能失代偿）者，禁忌重新给予原治疗方案，因其再次发生DILI可能是致命的。若病情需要继续抗结核治疗，可视病情选用非肝毒性药物。Kim等[19]认为ATB -DILI发生后肝酶降低至2倍正常值上限以内可重新开始抗结核治疗，使用无肝毒性药物，或不再抗结核治疗。
CLD或结核病患者抗结核治疗出现DILI是不可避免的，治疗过程中加强监测非常重要，并采取停药、保肝、调整治疗方案等措施。
四、CLD合并结核病治疗的注意事项
5．注意排除合并肝结核或腹膜结核等情况[8,9,10,11,12]。
总之，CHC、CHB、ALD或肝硬化等CLD与结核病或LTBI具有相互影响，CLD易患结核病和肺外结核病。CLD合并结核病患者抗结核治疗过程中容易发生肝损伤且程度重，不易判断是药物性肝损伤还是自身肝病所致，故结核病合并CLD患者抗结核治疗仍是临床的难题。对于高危患者加强病情观察和肝功监测非常重要，需根据抗结核治疗方案和药物肝毒性的差异和不同类别CLD甚至不同分期而选择不同的抗结核治疗方案，最大程度避免肝毒性的发生，保证疗程完成并治愈患者。虽然CLD合并结核病患者的抗结核治疗研究取得了一些进展，但仍缺乏充分的高级别的科学研究证据，未来应重点开展大样本、前瞻性、随机对照试验研究，为CLD合并结核病患者进行合理规范的抗结核治疗提供重要依据。
引用: 杨松, 严晓峰, 唐神结. 浅谈结核病合并慢性肝病的抗结核药物治疗 [J] . 中华结核和呼吸杂志,2020,43 (1): 3-8.
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