纤维纵隔炎致肺血管狭窄的诊治进展

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纤维纵隔炎也称为硬化性纵隔炎或纵隔纤维化，是一种罕见的纵隔内纤维组织良性增生性疾病，但严重时也可危及生命。其影像学特征是纵隔内纤维组织进行性增生并取代了正常的纵隔脂肪，表现为局灶性或弥漫性病变^{［ 1 , 2 , 3 ］}。增生的纤维组织包裹、侵润和压迫邻近的纵隔结构，导致肺血管、上腔静脉等纵隔内大血管和支气管狭窄，也可累及食管等纵隔内其他结构^{［ 3 , 4 ］}。纤维纵隔炎引起纵隔内肺血管狭窄可导致肺高血压和右心衰竭，这也是纤维纵隔炎患者死亡的主要原因^{［ 2 ， 4 , 5 ］}。由于纤维纵隔炎较为罕见，其导致肺血管狭窄的漏诊和误诊率较高。另外，由于以往缺乏安全有效的治疗手段，所以纤维纵隔炎导致的肺血管狭窄预后差。近年来，纤维纵隔炎导致肺血管狭窄的诊断和治疗有很多新的进展。我们结合本中心的数据对纤维纵隔炎导致肺血管狭窄的诊治作一论述。

一、病因与发病机制

在西方国家，纤维纵隔炎最常见的病因是组织胞浆菌感染，其他一些潜在的致病因素包括感染性疾病（如曲霉菌病、芽生菌病、毛霉菌病、隐球菌病、肺结核病等）^{［ 6 , 7 , 8 , 9 ］}、结节病^［ 10 ］、自身免疫性疾病（如IgG4相关疾病、Bechet病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和霍奇金病等）^{［ 4 ， 6 ， 11 , 12 , 13 ］}以及放射治疗等^［ 14 ］。而在我国，结核杆菌感染很可能是纤维纵隔炎最常见的病因^［ 15 ］。也有研究表明纤维纵隔炎患者可能存在潜在的基因易感性^［ 16 ］。

关于纤维纵隔炎的发病机制目前尚不清楚，有学者推测组织胞浆菌感染导致纤维纵隔炎的发展可能经历3个阶段^［ 4 ］。第1阶段为急性组织胞浆菌感染，患者可以表现为发热、肌痛、咳嗽、重症肺炎合并呼吸衰竭等，但绝大多数患者表现为隐性感染，并没有明显的临床表现。第2阶段为纵隔肉芽肿，是感染淋巴结增大、融合形成的干酪样肿块，第1阶段的患者很少会发生进一步免疫反应而进展至第2阶段。第3阶段为纤维纵隔炎，由于纵隔内纤维组织进行性增生累及临近纵隔结构而引起临床症状。结核杆菌感染导致纤维纵隔炎的病理生理过程尚未见报道，推测可能与组织胞浆菌感染所致纤维纵隔炎的病理生理过程相似。

二、流行病学

国外研究表明，纤维纵隔炎患者诊断年龄为20~40岁^［ 4 ］，而我国小样本研究结果显示其诊断的平均年龄为69.5岁，并且超过半数的患者有结核杆菌感染病史或结核分枝杆菌特异性T细胞检测试验呈阳性^［ 15 ］。本中心56例纤维纵隔炎患者的平均诊断年龄为67.7岁。在美国流行地区的居民中组织胞浆菌感染普遍存在且通常没有症状，很少会发展为纤维纵隔炎^［ 4 ］。研究表明100 000例组织胞浆菌感染患者中有3例患者会发展成纤维纵隔炎^［ 17 ］。而Dines等^［ 18 ］的研究显示，31例纵隔肉芽肿患者最终有11例发展为纤维纵隔炎。我国纤维纵隔炎的发病率及结核杆菌感染导致纤维纵隔炎的发病率目前尚未见报道。

三、临床分型

根据纤维纵隔炎的临床特点及CT影像学特征可将其分为2种亚型，即肉芽肿型（也称为局灶型）和非肉芽肿型（也称为弥漫型或特发型）^{［ 1 , 2 ， 19 ］}。其中肉芽肿型更为常见，占纤维纵隔炎的80%~90%，非肉芽肿型仅占10%~20%。肉芽肿型通常是由于组织胞浆菌、结核杆菌或其他真菌感染以及结节病等炎症性疾病所致，而非肉芽肿型多为自身免疫性疾病所致^［ 19 ］。肉芽肿型纤维纵隔炎在CT上主要表现为纵隔内局限性浸润的软组织影，常伴有钙化灶，主要以纵隔结构受压相应的临床表现为主；非肉芽肿型纤维纵隔炎在CT上通常表现为纵隔内弥漫性浸润的软组织影，少有钙化，常累及纵隔内多个结构^{［ 1 ， 4 ， 19 ］}。除纵隔结构受压的相应临床表现外，非肉芽肿型患者通常合并纵隔外病变，如腹膜后纤维化、硬化性胆管炎、自身免疫性胰腺炎和Riedel甲状腺炎^［ 19 ］。

为了提高临床医生对纤维纵隔炎导致肺血管狭窄的警惕性以及方便制定治疗决策，本中心结合纤维纵隔炎导致肺血管狭窄的特点，将其分为3型，即动脉型（Ⅰ型）、静脉型（Ⅱ型）和混合型（Ⅲ型）（ 图1 ）。动脉型比较常见，指纤维纵隔炎导致肺动脉狭窄，绝大多数伴有支气管狭窄，不伴有肺静脉狭窄；静脉型，比较少见，指纤维纵隔炎导致肺静脉狭窄，不伴有肺动脉狭窄，大多数无支气管狭窄；混合型最为常见，指纤维纵隔炎导致肺动脉和肺静脉狭窄，绝大多数伴有支气管狭窄。当纤维纵隔炎累及上腔静脉、食管等纵隔内其他结构时，将相应结构的英文首字母作为下标备注在相应的分型上，如动脉型同时累及上腔静脉（superior vena cava）即为Ⅰs型。

四、诊断与鉴别诊断

（一）临床表现

由于纵隔内纤维素性炎症进展缓慢，纤维纵隔炎患者通常在数月至数年内逐渐出现症状。纤维纵隔炎患者最常见的症状是咳嗽、呼吸困难和咯血^{［ 3 , 4 ， 20 ］}，其症状往往取决于纵隔内受累的部位（ 表1 ）^{［ 4 ， 21 , 22 ］}。最常累及的纵隔结构为肺动脉、肺静脉、上腔静脉以及气管或支气管^{［ 23 , 24 ］}。肺动脉受压可引起肺高血压以及由于支气管侧支扩张导致的严重咯血，肺静脉受压同样可引起肺高血压、肺静脉充血导致的轻中度咯血以及难治性胸腔积液；肺血管受压最终会导致肺高血压、右心衰竭，甚至死亡。上腔静脉受压可以引起上腔静脉综合征；当气管或支气管受压，患者可出现喘鸣、咳嗽、肺不张和阻塞性肺炎等；喉返神经和膈神经受压损伤可出现声音嘶哑或呼吸短促；食管受压可导致吞咽困难；胸导管受压，患者可出现乳糜胸；心包受压可出现心包填塞和缩窄性心包炎。

关于纤维纵隔炎患者纵隔内受累范围以及最常累及的纵隔结构国内外报道存在差异。Peikert等^［ 23 ］报道的病例中，95%呈局灶型，5%呈弥漫型；单纯右侧受累占72%，单纯左侧受累占5%，双侧受累占23%；肺动脉受累42%，肺静脉受累13%，上腔静脉受累42%。Liu等^［ 24 ］报道的结核相关纤维纵隔炎患者中，双侧病变28例（85%），单侧病变1例（3%），弥漫性病变4例（12%），累及上腔静脉1例（3%），累及肺动脉33例（100%），累及肺静脉22例（66%）。另外一项小样本研究纳入患者均为双侧纵隔受累，均未累及上腔静脉^［ 25 ］。本中心数据同样显示双侧受累多见，肺动脉、肺静脉及支气管受累最为常见，上腔静脉很少受累。受累范围及部位的差异可能与纤维纵隔炎潜在病因有关。综上，组织胞浆菌感染主要累及上纵隔，肺动脉、支气管、上腔静脉容易受累，肺静脉较少受累；结核杆菌感染引起的纤维纵隔炎较常累及肺动脉、支气管、肺静脉，上腔静脉较少受累。

（二）辅助检查

1.X线胸片（ 图2 ）：纤维纵隔炎患者在胸片上通常表现为纵隔异常增宽（可表现为右气管旁带增宽以及纵隔线移位等）、肺不张、纵隔肿块伴或不伴肺门扩大^{［ 4 ， 19 ］}。纤维纵隔炎患者通常合并肺高血压，X线胸片上可见肺动脉段凸出、右心扩大等表现^［ 26 ］。根据本中心前期数据分析显示，肺高血压征象敏感性高，但特异性低；肺不张等征象特异性高，有一定的敏感性。因此，我们将肺高血压征象（肺动脉段凸出等）和肺不张称为纤维纵隔炎二联征，将肺高血压征象、肺不张和胸腔积液（单侧或顽固性）称为纤维纵隔炎三联征。

2.肺通气灌注扫描：肺通气灌注扫描是慢性狭窄性肺血管疾病的首选筛查方法。纤维纵隔炎患者肺通气灌注显像通常表现为不同程度的、呈节段性分布的肺灌注受损，肺通气部分受损，即不完全匹配的肺血流灌注受损^［ 27 ］。部分纤维纵隔炎患者肺通气功能无明显受损时，其肺通气灌注显像表现与肺栓塞相近，初诊时易误诊为肺栓塞。肺通气灌注显像还可以评价纤维纵隔炎患者肺灌注及通气功能受损的部位及严重程度，指导临床治疗决策及随访评估。单光子发射计算机断层成像（SPECT）/CT将功能影像与解剖影像融为一体，在纤维纵隔炎诊断和鉴别诊断中更具优势。本中心前期研究提示，肺灌注扫描对于诊断纤维纵隔炎导致的肺血管狭窄敏感性强，但特异性低；结合SPECT/CT中的CT解剖成像，如果与通气不完全匹配的肺灌注缺损同时合并肺不张、纵隔增宽等征象，高度提示纤维纵隔炎导致肺血管狭窄。

3.CT肺血管造影（ 图3 ）：CT肺血管造影是对疑似纤维纵隔炎患者确诊的首选方法。CT可很好地显示钙化灶，发现肺实质病变，并且能够评估纵隔内肺血管（肺动脉、肺静脉）、支气管受累程度。特别是CT肺血管造影多平面和三维重建图像有助于进一步显示血管和/或支气管狭窄、严重程度以及介入治疗时最佳投照体位，为下一步介入干预提供重要参考^［ 1 ］。另外，CT肺血管造影对于鉴别其他类型的慢性阻塞性肺血管病（如肺血管炎、慢性血栓栓塞性肺高血压、肺动脉肿瘤等）也有重要的价值。

纤维纵隔炎在CT上通常表现为局限性或弥漫性纤维素性软组织增生，伴或不伴点状或密集钙化，并且对临近结构造成压迫。其他CT影像表现为节段性肺不张、马赛克灌注、磨玻璃密度影、小叶间隔增厚、纵隔和胸壁侧支血管开放，包括支气管动脉代偿性扩张^{［ 1 ， 4 ， 19 ］}。典型的纤维纵隔炎胸部CT也可看到纤维纵隔炎二联征（肺高血压征象和肺不张）和三联征（肺高血压征象、肺不张和胸腔积液）。

4.磁共振成像（MRI）：MRI与CT在确定纤维纵隔炎病灶范围方面能力相当，但是CT对气管、支气管受累程度评价更加准确，对钙化灶的识别优于MRI^{［ 1 ， 4 ， 19 ］}。纤维组织在T₁加权像上通常表现为中等信号强度，在T₂加权像上信号强弱不一^{［ 19 ， 28 , 29 ］}。同时由于血管支架在MRI上存在明显的金属伪影，影响支架管腔显像，因此CT肺血管造影在介入治疗后的患者随访中可作为首选^［ 4 ］。

5.肺动脉/肺静脉造影（ 图4 ）：肺动脉/肺静脉造影是评价纤维纵隔炎引起血管狭窄的金标准，主要表现为纵隔内肺门处肺血管（二级、三级肺血管起始部）局限性狭窄，也可见肺血管闭塞。但是，肺血管造影不能准确判断血管狭窄的原因，无法判断纵隔中是否存在增生的软组织或肿瘤。另外，直接肺静脉造影需要进行房间隔穿刺，增加了操作难度。鉴于此，CT肺血管造影和MRI是纤维纵隔炎导致肺血管狭窄的主要诊断方法。目前，肺动脉/肺静脉造影主要用于CT肺血管造影明确诊断的纤维纵隔炎导致肺血管狭窄患者接受经皮肺血管成形术的术前评估^［ 19 ］。

6.组织活检：活检不仅是纤维纵隔炎诊断的金标准，同时也是排除肿瘤性病变的必要手段^［ 4 ］。但是由于活检是有创性的且具有潜在风险，纤维纵隔炎诊断方法主要依靠影像学检查，活检并不是必须的。一项回顾性分析结果显示，31例纤维纵隔炎患者中仅有4例是通过纵隔组织活检确诊的^［ 21 ］。纤维纵隔炎主要的病理表现为结节样或弥漫性增生的纤维组织，包绕和浸润纵隔内结构^［ 8 ］。另外，Peikert等^［ 23 ］对15例纤维纵隔炎患者进行了组织病理学分析，发现纵隔内增生纤维组织中混合性淋巴细胞浸润普遍存在，并且CD20⁺的B淋巴细胞占比很大，提示B淋巴细胞在纤维纵隔炎发生和发展过程中发挥一定作用^［ 23 ］。

7.鉴别诊断（ 图5 ）：纤维纵隔炎导致肺血管狭窄应与其他类型慢性阻塞性肺血管病相鉴别，主要包括慢性血栓栓塞性疾病（chronic thromboembolic disease，CTED）、慢性血栓栓塞性肺高血压（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）、肺静脉血栓、射频消融术后肺静脉狭窄、肺血管炎、先天性心脏病外科修复后肺血管狭窄以及肿瘤性浸润或外压所致肺血管狭窄等。这些疾病均可导致慢性肺血管狭窄，患者症状和体征可以提供一些重要的鉴别诊断线索，但是很难明确诊断，需进一步通过以CT肺血管造影为主的综合影像学方法明确诊断。本中心的数据提示，对于存在纤维纵隔炎二联征或三联征的患者，可直接行CT肺血管造影（肺动脉+肺静脉）。对于以肺高血压为第一主诉就诊的患者，可参照《中国肺高血压诊断和治疗指南2018》中的诊断流程进行^［ 30 ］，对于存在肺灌注缺损的患者，需要警惕纤维纵隔炎导致肺血管狭窄；对于同时合并肺不张、纵隔增宽和/或顽固性胸腔积液的患者，需高度怀疑纤维纵隔炎导致肺血管狭窄的可能，此时需进一步行CT肺血管造影。对于明确诊断纤维纵隔炎导致肺动脉狭窄的患者，仍需行肺静脉CT造影以明确肺静脉受累情况。纤维纵隔炎导致肺血管狭窄明确诊断后，应进行临床分型，掌握其纵隔结构受累分布情况，以指导治疗方案的选择。

五、预后

由于以往报道的病例样本量有限，目前纤维纵隔炎患者的预后并不十分清楚。Peikert等^［ 23 ］对1998至2007年在梅奥诊所确诊的80例纤维纵隔炎患者进行了回顾性研究，在68个月的中位随访期内2例（2.5%）患者死于纤维纵隔炎并发症。另外一项研究总结了71例纤维纵隔炎患者的临床数据，由于随访不完全，最后研究报道这些纤维纵隔炎患者的病死率高达30%^［ 3 ］。2015年Seferian等^［ 31 ］对27例纤维纵隔炎合并肺高血压患者进行了随访，发现1、3和5年存活率分别为88%、73%和56%。

六、治疗

综上所述，纤维纵隔炎的病因、发病机制目前仍不清楚，尚无治愈手段。纤维纵隔炎导致肺血管狭窄的患者多合并肺高血压、右心衰竭，预后差，其临床表现缺乏特异性，临床误诊、漏诊率高。临床医生尤其是心血管医生应提高警惕性，对于肺高血压患者，应排除纤维纵隔炎导致肺血管狭窄的可能。肺通气灌注扫描是重要的筛查手段，纤维纵隔炎二联征和三联征是重要的诊断线索，CT肺血管造影可以明确诊断并确定临床分型。目前，药物治疗疗效有限，外科手术疗效不确定且风险高，腔内介入治疗是目前首选的治疗策略。肺静脉介入治疗术后再狭窄是需要密切关注的问题。

引用：曹云山,段一超,苏红玲. 纤维纵隔炎致肺血管狭窄的诊治进展[J]. 中华心血管病杂志,2020,48(10)：823-830.

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