[第142期专访]中山肿瘤牟永告: 无法从手术中获益的脑胶质瘤 可以尝试先放化疗再手术

神外前沿访录

第142期 

神外前沿讯，脑胶质瘤的标准治疗是先手术，再放化疗，但对于那些无法手术，或者无法从手术中获益的患者来说，是否也可以探索别的治疗方案。中山大学附属肿瘤医院神经外科主任牟永告教授对某些类型的脑胶质瘤患者，就提出了先放化疗再手术的治疗新思维。当然，先放化疗，也是为了手术创造机会，手术仍然是胶质瘤治疗的主要途径。

以下是“神外前沿”和牟永告教授的访谈实录：

术前放化疗新思维

神外前沿：您提到过，有些胶质瘤如果可以尝试术前放化疗？

牟永告：这是我的想法，也是受到肿瘤学新辅助放化疗方法的启发。对于那些生长很广泛，根本没法做手术切除的病人，我们是否可以采取像其他肿瘤如乳腺癌、肠癌、肺癌一样，尝试先取病理，做放疗或化疗，等肿瘤缩小之后再做手术，甚至免除手术切除的方法。

这个理念我在2006年西安举行的一次全国会议上提出过，题目是“脑恶性胶质瘤，神经外科医生能做些什么？”

神外前沿：那病理问题怎么解决？

牟永告：可以采用立体定向活检，但并不是所有的都要做这样做，而只是针对预估手术切除难以获益的极少部分病人。常规情况下能手术切除就尽量手术。 

神外前沿：术前放化疗您在什么情况下尝试过？

牟永告：碰到过这种病例，一位胶质母细胞瘤患者在其他医院切除了一小部分，然后做了放疗，后来病人颅内压增高，我再给他切除的时候发现这个肿瘤边界很清楚。我想，对于某些侵犯范围很广的胶质瘤病人，如果颅内压不是很高，我们可以先取活检，放疗，化疗，肿瘤缩小后再观察是否有切除的机会。

试想，如果一个很大的肿瘤，放化疗缩小了一部分，那么消不掉的可能就是放疗抵抗或耐药的部分，说不定就是所谓的肿瘤干细胞，这时候手术切掉效果应该好。

可以预见的是，随着分子影像技术和人工智能的快速发展，我们可以从影像上，比如说MR图像上发现那些放化疗敏感的征像，这些病人就可以新辅助放化疗，减少手术的损伤。可能有一天，我们只需要取一个活检或者做一次脑脊液或者血液CTDNA或者影像就已经明确了诊断和有效治疗的方案，最终，对于胶质瘤，我们神经外科医生放下了手术刀。

靶向与免疫

神外前沿：您的研究《PDGF-mediated mesenchymal transformation renders endothelial resistance to anti-VEGF treatment in glioblastoma》最近在《nature communication》发表，能介绍一下抗血管生成药物在脑胶质瘤中的作用和价值吗？ 

牟永告： 这篇文章其实是与宾夕法尼亚大学神经外科Fan Yi教授和张振峰教授合作的完成的，目的是研究GBM对抗血管生成治疗，尤其是抗VEGF药物治疗抵抗的机制。

胶质母细胞瘤最近比较受关注，因为美国参议院约翰-麦凯恩也是因为胶质母细胞瘤去世，从去年7月确诊到今年8月去世，总生存期只有13个月。大家都知道目前对于胶质母细胞瘤，在抗血管生成和靶向治疗领域，目前仅有贝伐单抗（抗VEGF抗体）在2009年被美国FDA批准用于复发的胶质母细胞瘤。

但是在2014年2月，在新英格兰杂志同时发表了两项研究贝伐单抗在新诊断胶质母细胞瘤的一线治疗的三期临床研究，包括MD安德森癌症中心主导的RTOG 0825和法国艾克斯-马赛大学附属医院主导的NCT00943826临床研究，都发现贝伐单抗对新诊断胶母只能延长3个月左右的PFS，中位PFS从7个月延长到10个月，而未能延长总生存期（中位生存期仅16个月左右）。

神外前沿：这项研究中有哪些新的发现？ 

牟永告：胶质母细胞瘤是血管生成异常丰富的肿瘤，对于胶质母细胞瘤的抗VEGF治疗抵抗或者疗效不佳，其中必定存在某种机制。从2015年开始，与宾夕法尼亚大学的Fan Yi教授合作研究胶质母细胞瘤抗VEGF治疗抵抗的研究，我们发现在胶质母细胞瘤微环境中存在的肿瘤相关血管内皮细胞有明显的间质化的趋势，而间质化的血管内皮细胞主动下调了VEGFR-2的表达，但同时又利用PDGF/NF-kB/Snail这个信息通路来维持自己的间质化以及血管生成的能力，利用药物联合靶向VEGFR和PDGFR在小鼠原发胶质母细胞瘤模型上能够有效杀伤肿瘤并延长生存期，这项研究提示了联合靶向VEGFR和PDGFR的抗血管生成治疗有治疗胶质母细胞瘤的潜力，更进一步的证据可以等相关的临床研究去证实。这也解释了为什么我们临床上用贝伐珠单抗治疗复发胶质瘤时，短期内有效，但昙花一现，病人很快复发死亡。单一靶点的抗血管生成治疗难以凑效，需要多靶点的联合治疗。

神外前沿： 恭喜你今年刚获得一项国家自然基金面上项目的资助，胶质瘤免疫是您关注的领域，请谈谈对胶质瘤免疫治疗的看法？

牟永告：2001年在陈忠平主任带领下，我们就开展了脑恶性胶质瘤自体瘤苗治疗的临床尝试；2003-2005年我的博士课题就是CIK细胞局部治疗脑胶质瘤的相关研究；2006年在当时我们中心主编的《癌症》杂志发表了论文“共刺激分子4-1BBL和B7-1在人脑胶质瘤细胞的表达”等等，并获得了国家自然基金，省自然基金等多项基金资助。

记得第一个研究生的课题是“脑胶质瘤患者T淋巴细胞亚群检测的临床意义”，其中有两个临床诊断胶质瘤的患者，术前检查CD4明显减少，CD4/CD8在0.5以下，检验科报艾滋病，最后省疾控中心复检，一例50多岁鳏夫确诊，而另一例18岁的湖南小伙子否定艾滋病。是免疫功能低下导致胶质瘤，还是胶质瘤导致免疫功能低下？值得探讨。

神外前沿： 胶质瘤免疫治疗的难点在哪里，与体部肿瘤相比有哪些区别？

牟永告：肿瘤免疫疗法是通过激活人体免疫系统来控制和清除肿瘤的一种治疗方法。现已在越来越多的癌症治疗中被证实是有效的。目前有肿瘤疫苗、细胞因子、检查点抑制剂、CART-T、TCR-T等方法进行肿瘤免疫治疗。然而，脑胶质瘤的免疫治疗仍旧是一个难题。

其中重要的原因，除了血脑屏障的因素，很可能是胶质瘤免疫微环境的问题。大脑的免疫环境与其他器官不同，它的免疫细胞不易对肿瘤产生免疫应答反应。而且胶质瘤生长环境中的免疫细胞，也比其他靶向器官中的免疫细胞要少，难以激活。

不仅如此，激素类药物经常用于术后脑水肿，减轻炎性反应，但它也会干扰免疫反应。

神外前沿： 如何看待PD-1治疗胶质瘤的前景？

牟永告：Checkate 143研究对脑胶质瘤免疫检查点抑制剂的III期临床试验的结果表明，与接受靶向治疗Avastin的受试者相比，检查点抑制剂PD-1未能增加晚期脑胶质瘤患者的寿命。今年ASCO也报道，PD-1联合贝伐单抗治疗复发胶质母细胞瘤的患者，未能延长患者的总生存时间。但PD-1在免疫治疗中未出阳性结果，有可能是未能激发免疫微环境中的免疫细胞的应答。放疗及化疗有可能激发胶质瘤周围的免疫反应，因此，PD-1联合放化疗，或者多个免疫靶点的联合治疗，有可能有潜在疗效。事实上，目前PD-1联合放疗的临床研究正在入组当中，我对此抱有厚望，让我们拭目以待其最终结果。

有意思的是，2003年我们用CIK细胞局部治疗的6例高级别胶质瘤患者，有2例间变星形细胞瘤患者，其中一个女性病人是放疗后，又用香港购买的替莫唑胺治疗后复发的病例，经过CIK治疗后未做其他治疗，目前已经无瘤生存了15年未复发。我的理解不是主要因为CIK抑瘤杀瘤这种被动免疫，是它刺激了身体的主动免疫反应，使机体产生了主动的抗肿瘤效应。

总之，随着对中枢神经系统免疫机制的进一步深入、有效靶点的发现、给药途径的改良、治疗时机的把控，胶质瘤的免疫治疗大有希望。

受访者简介

牟永告 中山大学附属肿瘤医院神经外科主任，主诊教授，博士生导师，主任医师，医学博士。

兼职：广东省抗癌协会神经肿瘤专业委员会主任委员、中国抗癌协会胶质瘤专业委员会常务委员、中国医师协会胶质瘤专业委员会委员、中国神经科学学会神经外科学基础与临床分会委员、中国医药技术协会3D打印技术分会委员、广东省医学会神经外科分会委员、广东省医师学会神经外科分会委员、广东省胸部肿瘤脑转移专业委员会副主任委员、广东省3D打印创新联盟常务理事等。

从事神经外科临床、科研及教学工作28年，一直致力于神经肿瘤临床及基础研究。2007年香港、台湾等地、2009年美国M.D.Anderson研修。培养硕士、博士十余人。 主持国家自然科学基金、广东省重大科技计划、广州市重大科技创新计划等十余项科研项目，以第一作者/通讯作者在Nature Communications, Neuro-oncology, Journal of Neuro-Oncology等杂志发表SCI论文20余篇，参与编写《GLIOBLASTOMA》和《神经系统肿瘤》等著作，获中华人民共和国实用新型专利三项。

专业特长：神经系统肿瘤的诊断及显微手术治疗；脑胶质瘤的综合治疗（手术、化疗、靶向及免疫治疗）；脑转移瘤基础与临床。

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