糖尿病容易被忽视的并发症
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糖尿病容易被忽视的并发症
糖尿病在全球肆虐，已经发展成为危害人类健康、影响社会和经济发展的重大问题。中国更是糖尿病的重灾区，糖尿病及其慢性并发症严重影响着患者的生命质量，也给社会和家庭造成沉重负担。
比疾病更可怕的是人类对疾病认知的缺乏。2013年中国慢性病及其危险因素监测显示，我国成人糖尿病患病率为10.9%，而糖尿病患者知晓率仅为36.5%[1]。也就是说，在1.14亿[2]糖尿病患者中有超过七千万人不知情。事实上，许多患者直到出现心脑血管意外、失明、肾衰竭等严重并发症，才发现患有糖尿病。更有很多病症还没有被充分认识到与糖尿病的重要关联，也是导致延误诊断，以及并发症急剧恶化的重要原因。
糖尿病并发症累及全身多个系统和组织器官，其种类及危害性比想象中更多。相对于众所周知的糖尿病慢性并发症(心脑血管病变、周围神经病变、肾病和视网膜病变等)，有学者提出了新增合并症的概念[3]，其中包括听力下降在内的神经系统疾病、呼吸系统疾病、肌肉骨骼疾病和胃肠道疾病等。临床上这些合并症并不少见，只是目前对这些糖尿病相关疾病的认知和重视程度还相对不足。本期内容重点针对糖尿病相关认知障碍、牙周疾病以及听力损伤，从学科专业角度进行具体阐述，旨在引起全科医师和相关交叉学科医护人员的关注，对相关疾病加深理解，全面认识糖尿病并发症，为加强疾病预防和管理共同努力。
一、糖尿病与认知功能障碍
先看一例实际发生的临床案例：一位78岁老先生，糖尿病20余年，在住院期间对年轻护士动手动脚。护士长向家属反馈意见时，家属不能接受，再三解释老人一向严肃正派，从无此类行为。后来逐渐发现老人有越来越重的记忆力减退、性格和行为异常，经确诊为早期老年性痴呆。这一实例说明，对临床症状的早期识别和认知是十分重要的。
认知功能障碍(包括认知功能损伤及痴呆)与糖尿病存在共同的病理生理机制和危险因素。其中，阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)是痴呆最常见的形式，以渐进性记忆减退、认知功能障碍以及其他神经精神症状和行为障碍为主要表现。大量流行病学及生物学研究证实，2型糖尿病和AD在分子及细胞水平均有着密切的病理生理学联系。甚至有学者认为AD在分子及生物学特征与糖尿病重叠，是一种选择性作用于大脑的糖尿病类型，应定义AD为"3型糖尿病"[4]。
AD发病机制与高血糖、高胰岛素血症、脂代谢紊乱等引起脑胰岛素代谢异常、血管调节功能障碍及乙酰胆碱、淀粉样物质和Tau蛋白、氧化应激及糖基化终末产物(AGEs)等有关。糖尿病与认知功能障碍及痴呆相互加重，形成双向的恶性循环[5]。
美国糖尿病协会推荐，个体化糖尿病治疗应考虑患者的认知能力，并已经提出相关神经心理学问卷用来筛查2型糖尿病患者的认知能力下降[6]。此外，基于MRI的结构成像是拟诊AD痴呆患者临床评估的另一个重要组成部分。然而，需要由全科医生或内分泌/糖尿病专家评价认知功能的患者数量可能是巨大的，需要制定更加简单和低成本高效率的筛查策略来检测糖尿病患者未诊断的认知功能障碍。新近有研究证据表明，在认知功能障碍的2型糖尿病患者中，应用视网膜微视野计(retinal microperimetry)测定的视网膜敏感度与AD评估量表认知亚量表(ADAS－Cog)之间存在显著相关性，与脑组织形态损伤参数(MRI)和脑代谢减退参数[18F－2－氟－2－脱氧－D－葡萄糖(18FDG)－正电子发射计算机断层显像(PET)]所代表的2型糖尿病患者认知功能障碍也相关[7]。从而提出视网膜敏感度可能成为预测2型糖尿病患者AD发生风险有用的生物标志物，视网膜微视野计可能成为一种新的识别2型糖尿病发生AD的风险评估工具。
目前临床上尚缺乏有效治疗糖尿病伴AD的手段。深入理解糖尿病和痴呆共存的危险因素，有助于两种疾病的管理与稳定。目前已知明确的共同危险因素包括糖尿病病程、糖化血红蛋白水平和血糖波动情况。理想的平稳血糖控制对疾病管理十分必要；同时，应该特别注意避免低血糖的发生，低血糖特别是重度低血糖发作是认知功能损伤和痴呆的最重要的独立危险因素[8]。此外，现阶段研究认为临床使用的部分抗糖尿病药物对AD引起的认知功能下降有调节作用[9]，如二甲双胍、磺脲类药物、噻唑烷二酮类药物、鼻内胰岛素、胰高血糖素样肽受体激动剂和二肽基肽酶－4(DPP－4)抑制剂。另外，葡萄糖激酶激动剂、淀粉样蛋白、多巴胺受体激动剂、胆汁酸螯合剂等也有一定作用。大多数的抗糖尿病药物都是通过维持血浆葡萄糖水平的机制调节炎症级联反应，并在活性氧簇(ROS)和抗氧化剂之间建立平衡，从而延缓AD进程。目前使用这些药物来治疗AD仍多处于临床试验阶段。
二、糖尿病与牙周疾病
牙周疾病(包括牙龈炎和牙周炎)是由菌斑微生物引起的发生在牙齿支持组织的慢性感染性疾病，是造成我国成人牙齿丧失的首位原因，也是糖尿病的一个重要并发症。
糖尿病和牙周炎相互影响。糖尿病可影响牙周炎的发病和严重程度，尤其是血糖控制不佳的患者，牙周病变较重，龈缘红肿可呈肉芽状增生，易出血，常有牙周袋溢脓，并常发生牙周脓肿，严重时可发生多发性牙周脓肿，牙槽骨破坏迅速。良好的血糖控制有助于牙周炎病况好转。
同时，已有研究显示，在年龄≥30岁的口腔疾病患者中30%以上存在糖代谢异常[10]。美国糖尿病学会(ADA)[11]2017年版糖尿病医学诊疗标准中，肯定了牙周疾病与糖尿病明确关联，并且提出讨论将牙周疾病患者列入高危人群进行糖尿病和糖尿病前期的筛查。相关研究仍在进行中，在筛查的可行性、有效性、成本效益等方面尚需积累研究证据。
三、糖尿病与听力损害
糖尿病与听力下降密切相关。国外流行病学研究显示，糖尿病相关听力下降发病率高达34%～60%，且呈现上升趋势[12]。糖尿病增加突发性感音神经性聋的发生风险，并在很大程度上影响预后。听力下降影响患者的躯体功能、健康相关生命质量(HRQoL)、认知功能以及家庭生活，危害严重。高血糖可能通过氧化应激反应产生微血管病变和神经病变，同时对周围听觉系统和中枢听觉系统发生影响，在组织细胞水平对毛细胞、血管纹的细胞和神经细胞发生损害，从而最终表现为听力下降[13]。
就临床特点而言，我国糖尿病患者多为双侧渐进性轻、中度听力损害，表现为以高频受损明显的感音神经性听力下降(sensorineural hearing loss, SNHL)为主，且右耳更易受损，听阈与增龄有关。其听力曲线类似老年性聋，但较同龄对照组发生得早，进展速度快，<40岁者比>40岁者更易发生听力损害。部分患者还表现为突发性聋的急性听力下降，预后较差。北京同仁医院一项研究显示，69.2%的糖尿病患者存在听力损害，以高频听力损害为主，男性更为多见[14]。
相对于眼底检查的日趋规范，对糖尿病患者听力下降的早期检查还远远不够。有必要针对糖尿病相关听力下降开展基于人群的流行病学研究，包括社区糖尿病和相关听力学数据收集，研究开发调查问卷＋听力学检测的综合筛查手段等，进一步探索切实可行的筛查模式和转诊制度，将听力作为糖尿病患者常规筛查项目，对疑似听力下降、听力下降速度较快以及听力下降已经影响日常生活交流的患者，进一步由社区筛查转诊到专科医院进行诊断性检查，及早干预。从病因和病理生理学角度，建立动物模型的相关形态学和功能学的研究，将为糖尿病相关听力下降寻找到可能的精准治疗靶点。大规模人群样本的易感性基因的研究，也将从另一个角度提示可能的发病机制，从而为糖尿病相关听力下降的精准治疗提供依据。
四、其他常见糖尿病相关疾病
糖尿病并发症累及全身多系统，有很多相关疾病不难诊断但容易漏诊、误诊。除了上述三种疾病，糖尿病皮肤并发症也很常见，临床表现多样，包括皮肤干燥、皮肤增厚、皮肤发红、皮肤感染、胫前斑、糖尿病性大疱、糖尿病性甲病等，其严重程度、发生率和治疗反应差别较大[15]。胃肠系统受累典型表现为糖尿病胃轻瘫(diabetic gastroparesis，DGP)和便秘，其中DGP是在糖尿病病程中出现的以非机械性梗阻所致的胃排空延迟为主要特点的症候群，为糖尿病常见的慢性并发症之一，主要临床症状为上腹饱胀、腹痛、早饱、恶心、呕吐等，治疗难度大，严重影响患者的生命质量[16]。夏科关节病是一种累及骨和关节的疾病，特点是合并神经病变患者的足部关节脱位/半脱位以及病理性骨折，常伴有畸形，也是糖尿病慢性并发症之一，易被漏诊，及早诊断并给予制动、矫形等处置，有助于防止糖尿病足溃疡和降低截肢率[17]。此外，抑郁、睡眠障碍、骨质疏松、性功能减退/勃起功能障碍(ED)、真菌感染等，也与糖尿病密切相关，应该受到关注。
五、共性问题与临床聚焦
总体而言，这些相关疾病与糖尿病的密切关联和相互影响是明确的，但是两者之间的联系机制和因果关系多未得到确切定论。随着近年不断深入的研究，越来越多证据指向共同的病理生理机制和信号通路，可能与蛋白异常聚集、胰岛素细胞信号转导异常、炎症反应、氧化应激、线粒体功能障碍、AGEs、肥胖、遗传、感染、肠道菌群，以及胃肠激素调节等多种因素有关，需要更多的基础和临床研究进一步阐明疾病之间临床信息与病理机制的联系，探索早期生物标志物预测指标，开发可能的精准治疗靶点。这对于糖尿病相关疾病的早期诊断和治疗策略具有重要意义。由于2型糖尿病发病隐匿，半数以上的患者无明显症状，当出现视力下降、肾功能异常、四肢麻木疼痛等糖尿病并发症症状，甚至是发生心肌梗死、卒中时，才发现已患糖尿病，此时患者已失去了最佳治疗时机。近年研究发现，糖尿病微血管并发症不仅仅在临床糖尿病时期出现，在糖尿病前期人群中患病率已升高。确诊糖尿病前却已经发生各种并发症，是临床常见现象。即便是已知糖尿病患者，针对糖尿病并发症的检查也尚显不足，特别是这些容易被忽视的并发症。而提高对糖尿病并发症诊断水平的首要问题，是加强对相关疾病的认知，重视长期慢性高血糖"毒性"造成的各器官结构、功能改变及相应临床表现，早期发现，制定规范的筛查策略和转诊制度，进而通过多学科协同合作，进行及时有效干预，防止临床思维片面化，延误诊断，错失最佳治疗时机。
1991年由WHO和国际糖尿病联盟共同发起"世界糖尿病日"，在每年的11月14日举行庆祝活动，其宗旨是引起全球对糖尿病的警觉和醒悟。从2007年起，"世界糖尿病日"正式更名为"联合国糖尿病日"，将专家、学术行为上升为各国的政府行为，促使各国政府和社会各界加强对糖尿病的控制，减少糖尿病的危害。从1992年到2017年，共有26个糖尿病日主题，包括关注高危人群、教育、预防、并发症以及治疗等各个方面。其中关于糖尿病并发症主题，不止一次涉及心血管疾病、眼部病变、肾脏疾病以及足病，足以体现这些并发症的严重性和对其重视程度。但与此同时，视线之外可能潜伏着更多的危机。糖尿病累及全身多器官系统，病变广泛，危害严重。除了这些已经受到广泛关注的并发症，更多的糖尿病相关疾病也不容忽视，需要加强对相关疾病的认识，更需要多学科团队协同合作，对相关疾病早期识别、及时诊断和综合干预，有效预防并发症发生发展，使患者最大程度获益。
引用: 袁明霞. 关注糖尿病容易被忽视的并发症 [J] . 中华全科医师杂志, 2018, 17(6) : 417-420.
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