青少年心脏性猝死的病因、预防与治疗

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青少年心脏性猝死的病因、预防与治疗

心脏性猝死（sudden cardiac death, SCD）指由各种心脏原因引起的突发、不可预期的死亡；死亡发生于症状出现后1 h内 ^[ 1 ]，可发生在各年龄层。与严重器质性心脏病患者相比，普通人群虽然猝死率低，但人口基数大，中国每年SCD人数在54万以上，普通人群SCD的预防任务艰巨。青少年SCD发生的年龄范围在3~25岁 ^[ 2 ]。患者多无心脏疾病反复发作史；发病前常无症状或症状轻微易被忽视；猝死可发生于症状出现后数分钟甚至更短时间；可首发症状即为SCD或心原性晕厥，极易被误诊（如癫痫和其他原因晕厥）。青少年SCD是个跨学科疾病，涉及心内科、儿科、神经科甚至遗传代谢等多个学科。病死率高、复苏成功率低，严重威胁青少年患者的生命，常给家庭、学校和社会带来严重不良影响。多数青少年SCD可通过筛查发现高危人群；应对具有遗传背景的患者及家庭成员进行验证、早期诊断、个体化危险分层，早期进行预防及治疗。临床上应避免把猝死病因简单归结为"过度劳累"等诱因，而忽视原发病的诊断，特别是与遗传相关猝死者高危家族成员的筛查和治疗。正确的评估和治疗可以给患者带来长期的生存获益，具有重要的意义。

一、青少年SCD的疾病谱与临床特点

青少年SCD发病率较低，存在地区差异。在美国约为0.6/10万~6.2/10万 ^[ 1 ]；在丹麦为1.75/10万人年；在加拿大则呈现幼儿（3.14/10万人年）与青少年较高（1.01/10万人年）的双峰分布。中国尚无临床研究提供有效数据。与成年或老年人SCD中80%与缺血性心脏病相关不同，青少年SCD病因复杂，常见病因中居前3位分别为器质性心脏病、冠状动脉异常及遗传性心律失常综合征。

1．器质性心脏病：肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）是青少年SCD最常见的病因，好发于运动员。HCM在欧美1~18岁青少年器质性心脏病中的发病率在25%~40%，男性及非裔青少年发病率更高。HCM自然病程可很长，但死亡高峰年龄在儿童及青少年阶段 ^[ 3 ]。

扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy, DCM）可导致青少年SCD。在儿童中发病率约为0.57/10万，远低于成人，但预后不良；DCM可在心力衰竭症状出现之前以猝死为首发表现，5年死亡及心脏移植率达46% ^[ 4 ]。

致心律失常性右心室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, ARVC）是一种以心肌细胞进行性被纤维脂肪组织替代、右心室来源心律失常及右心功能障碍为主要特点的遗传性心肌病，平均发病率为0.2‰，在欧洲可达0.5‰。在明显心脏结构改变出现之前可发生恶性心律失常或猝死。在10~20岁SCD人群中占31% ^[ 5 ]，是青年人群及运动员运动中猝死的第2位常见原因 ^[ 6 ]。临床应重视右心室起源的室性心律失常，特别是对多源性或不典型部位的右心室心律失常患者，应仔细检查心脏超声、心脏核磁甚至基因检测等以确定或排除ARVC的诊断。

另需指出，其他与遗传不相关的器质性心脏病，如心肌炎、瓣膜病、先心病等合并青少年SCD亦不少见。由不良生活习惯（吸烟、酗酒、肥胖等）造成青少年冠心病发生率亦有增高的趋势。在青少年冠心病造成的心肌梗死中，冠状动脉病变常不严重，但因冠状动脉内血栓形成时缺乏侧支循环，SCD发生率可能更高。

2．先天性冠状动脉异常：先天性冠状动脉异常是由于胚胎时期冠状动脉发育异常导致冠状动脉起源、走行、结构及交通障碍，进而引发血流动力学异常的一组疾病，其发病率为0.21%~5.79% ^[ 7 ]。国外报道先天性冠状动脉异常占各年龄组SCD总数的1.3%，其中2/3为35岁以下青年人，近半数与运动相关。中国尚无明确儿童及青年人的具体数据。

3．遗传性原发性心律失常综合征：是青少年SCD的第三大病因。这是一组由编码心脏离子通道相关基因的突变导致心肌细胞电生理异常的遗传性疾病，多为常染色体单基因突变引起。由于基因检测技术与功能研究的滞后以及不伴有心脏结构性病变，患者在SCD发生后即使尸体解剖也不能发现异常；加之过去长期错误认为这类疾病少见而疏于学习、重视不足，造成误诊与漏诊率很高。更重要的是，这些疾病死亡率高，如不经治疗的长QT综合征3型10年死亡率可超过50%，是降低青少年SCD应针对的主要疾病之一。就目前认知，遗传性原发性心律失常综合征包括八种疾病 ^[ 8 ]，其中在青少年SCD中以遗传性长QT综合征（long QT syndrome，LQTS）、儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速及Brugada综合征（Brugada syndrome, BrS）更为常见。

LQTS指心电图以QT间期延长、T波电交替等心电不稳现象为特征，临床以室性心律失常，尤其是尖端扭转型室性心动过速（torsades de pointes, TdP）为特点。起病年龄早，LQTS 1、2型等可2~3岁开始发病，LQTS在日本6岁及12岁儿童中的诊断率分别为0.30‰和0.93‰，在白种幼儿中约为0.5‰。在各亚型中，欧美以LQT1型最常见，中国以LQT2型最常见 ^[ 9 ]。多数心律失常发作之前常有心率减慢或长间歇、QT间期较长，室性心动过速发作后由于心率突然增快可自行纠正发作前慢心率时的复极异常与不均一性，导致心律失常自行终止。因此患者常反复发作，以自行发作自行终止为特征。但TdP为恶性心律失常，发作时有恶化为室颤进而导致SCD的风险，未经治疗的LQTS晕厥及SCD的年发生率分别为5%和0.9%，应予充分重视。部分患者阿斯综合征发作表现为癫痫样发作，易被误诊为癫痫而就诊神经科，故对可疑的癫痫患者应进行心电图检查排除LQTS及其相关心律失常。需要指出，电解质异常（尤其低钾血症）和可延长QT间期的药物（包括部分大环内酯类和喹诺酮类抗生素、抗精神病药、抗肿瘤药物等）可引起获得性LQTS，或者加重原有的临床型或亚临床型LQTS，从而诱发SCD ^[ 8 ]。

儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia，CPVT）是以交感兴奋（如剧烈运动）诱发双向性或多形性室性心律失常而无明显心脏结构改变为特点的原发性遗传性心律失常。其主要见于儿童和青少年，发病率为1/万。30%患者在10岁前发病，第1次晕厥出现的年龄与疾病严重程度有明显相关性，发病年龄越小预后越差 ^[ 8 ]。约1/3患者以SCD为首发表现。

BrS是一类有明显地区分布差异、心电图以右胸导联ST段穹窿型抬高为特点的遗传性心律失常。在西方国家发病率约为1/万~2/万，而在东南亚地区发病率可达0.5‰~1.0‰。青少年BrS中有20%表现为晕厥；7%以SCD为首发表现。在各致病基因中最常见的是SCN5A功能缺失性突变，这也是我国BrS最常见的突变类型 ^[ 9 ]。目前多数学者认为：BrS与早复极综合征具有很多相同之处，统称为"J波综合征"，二者均可导致恶性心律失常及猝死，但早复极综合征心电图J波出现在下壁和侧壁导联，不伴有心脏结构的异常，在低体温的情况下更加明显 ^[ 9 ]。

二、青少年SCD的危险因素与风险评估

对于青少年SCD尚无系统、规范的危险分层，部分成年人适用的危险因素指标如左心室射血分数等未必适用于青少年。青少年SCD患者可检测到基因突变所致的遗传性心肌病和心律失常，虽遵循孟德尔遗传定律，因突变外显率异质性、环境因素、个体差异等多因素影响使临床表现差异较大。对青少年SCD的评估要求临床表现与基因检测结合、个体诊断与家系验证结合，既要全面，也要个体化 ^[ 10 ]。

1．器质性心脏病：根据国内外指南推荐，16岁以下的HCM患者发生SCD的主要危险因素包括：严重的左心室肥厚（左心室室壁最厚≥30 mm或 Z值≥6）、不明原因晕厥、非持续性室性心动过速及猝死家族史，以及运动后出现血流动力学异常。具备上述2项或更多危险因素以及发生过恶性室性心律失常事件的患儿推荐植入式心脏复律除颤器（implantable cardioverter-defibrillator, ICD） ^{[ 5 , 11 ]}。本病有明显家族性发病倾向，应对HCM患者进行全面的基因检测及家系验证。

对青少年DCM患者，目前明确的SCD预测因素为左心室射血分数降低 ^[ 5 ]。在DCM相关基因突变中，核纤层蛋白A/C基因LMNA和RNA连接蛋白20（RBM20）突变因可导致恶性心律失常而被认为与SCD有高度相关性 ^[ 1 ]。对特发性扩张型心肌病患儿进行基因检测和家系评估可明确20%~35%家族性扩张型心肌病患者 ^[ 4 ]。

与ARVC患者死亡相关的高危因素为心脏性猝死幸存者、心室颤动导致心脏骤停、持续性室性心动过速及ICD放电等主要心律失常事件 ^[ 12 ]。ARVC多呈常染色体显性遗传，但其表型多样、基因外显率异质性高，与儿童发病相关性较高的是DSP突变相关Carvajal综合征和JUP突变相关Naxos病。ARVC基因整体检出率不足50%，许多家族性ARVC被误认为散发病例而导致诊断率降低，故推荐对临床怀疑ARVC的患者进行基因检测及家系传递分析 ^[ 6 ]。

2．先天性冠状动脉异常：异常冠状动脉起源和近段走形情况是影响疾病严重程度的重要因素。最常导致SCD的情况是冠状动脉开口于对侧冠状动脉窦。异常起源的冠状动脉穿过主、肺动脉之间到达对侧，极易受到大动脉根部纤维环的压迫。在左冠状动脉起源于右冠窦的亚型，因左冠状动脉主干供应前壁大部分心肌、心肌缺血时更易诱发恶性心律失常及SCD而具有更高的"恶性"程度 ^[ 7 ]。临床对青少年出现心绞痛症状或心电图缺血性（特别是一过性ST段抬高）改变时，应注意先天性冠状动脉异常的可能性，必要时冠状动脉CTA检查。但是把心电图不典型的ST-T改变过度诊断为心肌缺血也是错误的，因其可见于多种生理、病理和药理影响下，需要临床医生仔细鉴别、及时发现与SCD相关的心电学异常。

3．遗传性原发性心律失常综合征：LQTS所致心律失常受性激素影响，高雌激素水平可加重复极异常。故男性可在青春期有所好转，女性则在青春期或生育期加重、围绝经期好转。分别有研究针对1~12岁、10~20岁LQTS患者发现性别、晕厥病史及QTc值（≥500 ms为高危，≥600 ms为极高危）是青少年LQTS发生SCD/心脏骤停的独立危险因素 ^{[ 8 , 13 ]}。在基因特异性方面，LQT1在男性儿童时期（<12岁）晕厥发作风险较高；LQT2易在女性青春期（13~20岁）发病；而以常染色体隐性遗传、伴先天性耳聋的Jervell-Lange-Nielsen（JLN）综合征和伴先天畸形、神经肌肉受累的Andersen-Tawil综合征（LQT7）和并指（趾）畸形的Timothy综合征（LQT8）则具有高度恶性特征。

BrS在男性中发病率明显高于女性，这可能与其睾酮水平高、瞬时外向钾电流更显著有关。BrS合并SCD好发于夜间睡眠中；发热、迷走神经紧张是重要的诱因。已明确既往因室颤发生心脏骤停生还的患者有极高的再发风险；基础心电图为自发性Ⅰ型Brugada心电图改变并发生晕厥者也是高危人群 ^[ 14 ]。

CPVT尚无明确危险分层，但其发生SCD的危险因素不止一种。发病年龄早、心脏骤停复苏史以及停用β受体阻滞剂（纳多洛尔）是CPVT发生心律失常事件的独立危险因素 ^[ 15 ]；运动试验诱发异位节律的复杂性亦与预后相关。CPVT主要与雷诺丁受体（RYR2）和集钙蛋白（CASQ2）基因突变导致细胞内钙处理异常有关。相比于CASQ2突变（CPVT2），RYR2突变（CPVT1）患者发病年龄较早，男性风险更高；RYR2基因突变靠近C-端通道形成区域者具有更高室性心律失常风险。

三、青少年SCD的治疗

针对SCD的药物、介入和器械治疗技术在过去几十年已取得巨大进步，显著改善了SCD高危患者的近期及远期预后。ICD植入在猝死预防中具有重要地位，经静脉ICD、无导线ICD、皮下ICD和可穿戴ICD等多种技术的合理应用给处于生长发育期的青少年患者提供了更多选择。β受体阻滞剂可降低多种器质性心脏病的SCD发生率，在LQT1、LQT2、CPVT及ARVC治疗中更是有突出的位置 ^[ 16 ]；非选择性并具有多靶点阻滞的药物（如普萘洛尔和纳多洛尔）有其优势 ^[ 15 ]。对这些患者，拟儿茶酚胺类药物有增加SCD的风险，应尽量避免。相反，在LQT3和BrS心律失常或电风暴发作时的有效治疗是静脉使用异丙肾上腺素 ^{[ 5 , 13 ]}，而β受体阻滞剂效果较差。胺碘酮对器质性心脏病合并与QT间期无关的多形性室性心动过速有效，但对LQTS患者合并与QT延长相关的多形性室性心动过速属于禁忌证；在心律失常发作间期应用胺碘酮尤其应该注意QT间期是否延长。外科治疗中，手术可纠正先天性冠状动脉异位起源；微创胸交感神经切除术在LQTS中有应用的空间 ^[ 17 ]。基于基因或离子通道特异性的心律失常治疗理念正在兴起，如使用具有晚钠电流抑制作用的Ⅰb类抗心律失常药物（利多卡因和美西律）对LQT3疗效良好，对LQT2部分有效；新型的晚钠电流选择性抑制剂（雷诺嗪和eleclazine）的临床应用也为相关疾病的药物治疗带来新的希望 ^[ 17 ]。

青少年SCD的发生涉及器质性心脏病、先天冠脉异常及遗传性心律失常等多种病因，其发作特征及相关病因有特殊性。对患病个体和高危人群临床特点的评估、基因突变检测以及猝死风险的分层要求全面而个体化。正确的诊断、危险评估与治疗可挽救年轻患者的生命，带来长期的预后改善。

引用：何培欣,吴林,蒋捷. 青少年心脏性猝死的病因、预防与治疗[J]. 中华心血管病杂志,2018,46(8)：665-667.

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