人呼吸道合胞病毒下呼吸道感染治疗及预防指南 2024
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人呼吸道合胞病毒下呼吸道感染治疗及预防指南
呼吸道合胞病毒（RSV）是下呼吸道感染的主要病原之一。尽管任何年龄段人群均可能感染RSV，但其在婴儿，特别是早产儿、患有慢性肺病或先天性心脏病（CHD）的儿童以及老人中，病情通常更为严重。2019年，全球共报告约3 300万例次RSV相关急性下呼吸道感染（ALRTI），其中360万例次需住院治疗，101 400例次0~60月龄儿童死于RSV相关ALRTI ［ 1 ］ 。据建模研究估计我国每年有21.5万~50.0万婴幼儿因RSV感染住院治疗 ［ 2 ］ ，≤1岁RSV感染患儿病死率高达5.0% ［ 3 ］ 。来源于欧洲呼吸道合胞病毒联盟（RESCEU）的数据显示，2006至2017年，估计成人平均每年有158 229例次与RSV感染相关住院，其中≥65岁成年人占相关住院患者总人数的92% ［ 4 ］ 。2009—2019年对我国110 058例成人急性呼吸道感染（ARTI）患者进行8种病毒病原体的检测，其中4.5%病原体为RSV，在老年患者中，RSV所致ARTI的比例达7.4% ［ 5 ］ 。
RSV感染不仅对患者健康造成严重威胁，还导致医疗费用持续攀升。随着新型冠状病毒感染防控措施的调整，RSV在全球范围内流行，进一步加重了医疗和经济负担。近年来，RSV感染在预防和治疗领域取得了显著进展，但我国尚缺乏覆盖全人群的规范化治疗和预防指南。基于现有的RSV疾病监测、疾病负担、诊断标准及防治手段的循证证据，中华医学会儿科学分会临床药理学组、中华预防医学会疫苗临床研究专业委员会以及广东省钟南山医学基金会组织了儿科呼吸、成人呼吸、疾病控制与预防以及循证医学领域的专家组成了“人呼吸道合胞病毒下呼吸道感染治疗及预防指南制订专家组”，共同制订了本指南，以期全面提升我国对RSV感染的整体防治水平。
第一部分：方法学
第二部分：RSV感染的治疗
临床问题1：RSV下呼吸道感染发展为重症的危险因素有哪些？
推荐意见1：在儿童人群中，RSV下呼吸道感染发展为重症的危险因素包括早产、<6月龄、血流动力学显著改变的CHD、支气管肺发育不良（BPD）和唐氏综合征（DS）。（强推荐，中等质量证据）
推荐意见2：在成年人群中，RSV下呼吸道感染发展为重症的危险因素包括>85岁、慢性心脏病、慢性肾脏疾病（CKD）、免疫抑制人群、慢性肺部疾病。（弱推荐，低质量证据）
推荐理由：RSV是导致婴幼儿、老人以及免疫功能低下人群发生ALRTI和死亡的主要病原体。在儿童中，大量数据证实早产、年龄较小、CHD、感染合并症、BPD、DS与需要机械通气甚至转入重症监护病房（ICU）治疗等不良结局密切相关 ［ 15 , 16 , 17 ］ 。
在成人中，研究显示年龄>85岁、合并慢性心脏病、CKD的人群感染RSV后更容易进展为重症，需要机械通气，甚至出现死亡 ［ 18 , 19 ］ 。也有研究指出RSV感染的住院成人中，最常见的合并症依次为心血管疾病、肺部疾病、免疫功能低下、糖尿病和CKD，其中死亡原因主要为肺炎和急性心肌梗死 ［ 20 ］ 。而相对特殊人群，如孕妇、哺乳期女性感染RSV后发展为重症的危险因素尚无相关研究。
证据说明：在儿童中，一篇系统评价纳入27篇观察性研究（ n=109 440），结果显示，早产（出生年龄<37周： OR=1.75，95% CI：1.31~2.36；出生年龄≤32周： OR=2.68，95% CI：1.43~5.04）、CHD（ OR=3.40，95% CI：2.14~5.40）、年龄较小（<3月龄： OR=4.91，95% CI：1.64~14.71；<6月龄： OR=2.02，95% CI：1.73~2.35）的儿童感染RSV后易发展为重症，多与RSV感染后的不良预后相关 ［ 15 ］ 。一篇回顾性队列研究（ n=5 785）发现，血流动力学显著改变的CHD（ OR=12.2，95% CI：0.9~16.7）是RSV感染患儿死亡的危险因素 ［ 21 ］ 。一篇纳入12篇观察性研究的系统评价（ n=1 149 171）显示，DS患儿感染RSV后住院及死亡风险高于非DS患儿（ OR=9.4，95% CI：2.26~39.15） ［ 22 ］ 。2020年一篇系统评价纳入29篇观察性研究，结果提示BPD患儿在感染RSV后，BPD与住院（ OR=2.6，95% CI：1.7~4.2， P<0.001）、入住ICU（ OR=2.9，95% CI：2.3~3.5， P<0.001）、需要机械通气（ OR=8.2，95% CI：7.6~8.9， P<0.001）以及院内病死率相关（ OR=12.8，95% CI：9.4~17.3， P<0.001），表明BPD患儿感染RSV后更容易进展为重症 ［ 17 ］ 。
在成人中，一篇回顾性多中心队列研究（ n=1 168）指出，>85岁（ aOR=6.29，95% CI：2.47~15.98）是RSV住院死亡相关因素之一，慢性心脏病（ aOR=1.98，95% CI：1.20~3.26）与有创机械通气风险相关 ［ 18 ］ 。一篇针对≥65岁RSV住院老年人的回顾性研究（ n=165）发现，CKD患者（ OR=2.52，95% CI：1.01~6.23）常需要机械通气，表明CKD与成人RSV感染及发展为重症相关 ［ 19 ］ 。一篇前瞻性及回顾性研究（ n=1 562）发现，在69例检出RSV感染的住院人群中，87.0%的患者年龄≥50岁，最常见的合并症依次为心血管疾病（33.3%）、肺部疾病（29.0%）、免疫功能低下（29.0%）、糖尿病（29.0%）和CKD（26.1%）。总死亡率达到15.9%，死亡原因主要为肺炎（81.8%）和急性心肌梗死（18.2%），表明RSV感染的成年住院患者以高龄和合并疾病为主，心肺并发症是主要死亡原因 ［ 20 ］ 。
临床问题2：RSV下呼吸道感染患者住院指征有哪些？
推荐意见3：儿童RSV下呼吸道感染患者的住院指征包括中度至重度呼吸窘迫、血氧饱和度（SpO 2）<92%、紫绀、低氧血症、呼吸暂停、三凹征、脱水、喂养不良、高碳酸血症及存在基础疾病。（弱推荐，低质量证据）
推荐意见4：以下条件中满足两项或以上时，可考虑为成人RSV下呼吸道感染患者的住院指征：>65岁、存在基础疾病、体检存在明显异常体征、实验室和影像学异常。（弱推荐，极低质量证据）
推荐理由：RSV感染可出现喘息、咳嗽、发热等症状，重症患者可出现呼吸困难或呼吸衰竭 ［ 23 ］ 。确定RSV感染的严重程度，对治疗至关重要。目前无任何文献明确指出RSV感染的住院指征。RSV是婴儿毛细支气管炎的主要病原，是婴儿住院的最常见原因，据统计，全球RSV感染引起的毛细支气管炎的发病率约为8‰ ［ 24 ］ ，故RSV感染的住院指征参考毛细支气管炎诊治的相关证据。2020年一篇关于儿童毛细支气管炎的系统综述指出 ［ 25 ］ ，中度至重度呼吸窘迫、SpO 2阈值低于88%~95%、发绀、低氧血症、高风险婴儿［低龄和（或）存在严重基础疾病］是考虑入院的指征。一项前瞻性研究指出，SpO 2<92%是毛细支气管患儿住院指征之一 ［ 26 ］ 。一项指南指出出现呼吸暂停、存在高碳酸血症、神志改变、低氧血症、呼吸做功增加被视为毛细支气管炎患儿转入ICU的标准 ［ 27 ］ 。对于成人，一部专家共识中指出年龄>65岁、存在基础疾病、体检存在明显异常体征、实验室和影像学异常4个条件，其中满足2个及以上，建议住院治疗 ［ 28 , 29 ］ 。
证据说明：一篇总结了2000—2017年发布的32项关于毛细支气管炎指南的系统评价指出，25部指南中提到了中度至重度呼吸窘迫的症状，包括鼻翼煽动、呼吸急促、剑突下凹陷及辅助呼吸肌参与呼吸等呼吸费力表现可作为入院指征；26部指南中以<88%~<95%不等的SpO 2阈值作为入院指征，其中最常用的SpO 2阈值为<90%~<92%；21部指南建议将紫绀、低氧血症作为入院指征；24部指南建议将呼吸暂停病史作为入院指征；23部指南建议将高风险婴儿［低龄和（或）存在严重基础疾病］作为考虑入院的指征 ［ 25 ］ 。一项临床实践指南指出重症毛细支气管炎患儿收入儿科ICU（PICU）的指征包括：出现呼吸暂停、高碳酸性酸血症、血气分析静脉二氧化碳分压（pCO 2）>60 mmHg和（或）酸碱度（pH）<7.3、神志改变和（或）肌张力低下、鼻导管吸氧2 L/min下SpO 2<92%，呼吸做功增加或呼吸疲劳 ［ 27 ］ 。一项多国回顾性队列研究（ n=2 722）指出SpO 2<90%（ OR=8.9，95% CI：5.1~15.7）、鼻翼煽动和（或）呼噜声（ OR=3.8，95% CI：2.6~5.4）、呼吸暂停（ OR=3.0，95% CI：1.9~4.8）、胸部三凹征（ OR=3.0，95% CI：1.6~5.7）、≤2月龄（ OR=2.1，95% CI：1.5 ~3.0）、脱水（ OR=2.1，95% CI：1.4 ~3.3）和食欲不振（ OR=1.9，95% CI：1.3~2.7）需要考虑升级毛细支气管炎患儿护理 ［ 30 ］ 。
病灶迅速扩展或出现胸腔积液。
临床问题3：RSV下呼吸道感染患者需要进入ICU治疗的指征？
（6）患儿出现持续心动过速、血压下降或需要血压或灌注药物支持。（弱推荐，极低质量证据）
（6）动脉收缩压<90 mmHg需要积极的液体复苏。（弱推荐，极低质量证据）
推荐理由：2021年中国CDC发布历时11年（2009—2019）全国呼吸道传染病监测报告，显示呼吸道感染患儿RSV检出率高达25.7%，远高于成人4.5% ~7.4%。RSV肺炎患儿中20.8% ~25.5%可进展为重症，约10%需进入PICU治疗 ［ 31 , 32 ］ 。考虑转入ICU的临床指标有三大类：客观指标（即SpO 2和pCO 2），临床体征（即呼吸暂停和受限），以及主观感受（包括医师的担忧和患者的意识下降）。
（5）患儿出现精神状态改变。
成人目前尚无RSV或毛细支气管炎相关指南，可借鉴成人CAP的严重程度评分依据。目前用于评估CAP病情严重程度的评分标准有很多，最常使用的是患者安全指标（PSI）评分和CURB评分系统（包括CURB-65评分和CRB-65评分） ［ 36 ］ 两套评分体系。PSI评分在识别低危患者方面更具优势，而CURB评分系统在识别高危人群方面较PSI评分更具优势。
（5）>65岁；每项占1分，英国胸科协会（BTS）指南推荐CURB-65评分4 ~5分者需考虑是否需要转到ICU治疗 ［ 36 ］ 。
符合1项主要标准或≥3项次要标准，有条件时可收住ICU治疗。
证据说明：严重急性细支气管炎转入ICU的标准主要基于极低质量的临床研究证据，也有部分基于重症肺炎的间接证据。RSV感染引起意识障碍比例不高，但也有一些幼儿RSV感染致死病例，这些患儿均存在弥漫性脑水肿及意识障碍 ［ 37 , 38 ］ 。一项关于感染RSV后出现呼吸暂停的系统评价纳入了13篇原始研究，共5 575例患者，结果提示RSV感染患者中发生呼吸暂停的比例为1.2% ~23.8% ［ 39 ］ 。而在一项仅纳入了转入ICU的RSV患者的研究中，发生呼吸暂停的比例为19.8% ［ 40 ］ 。研究显示转入ICU患者的静脉血气pCO 2高（44.8比36.2 mmHg， P<0.01），当静脉血气pCO 2切点值选择>41.8 mmHg时，患者转入ICU的曲线下面积（AUC）（95% CI）为［0.773（0.638 ~0.907）， P<0.01］，灵敏度为67%，特异度为82%，阳性预测值为10.8%，阴性预测值为98.7%，提示静脉血气pCO 2水平是评估转入ICU风险的重要标志物 ［ 41 ］ 。一项建立重症肺炎预测模型的研究中 ［ 42 ］ ，共入组2 319例儿童，意识状态改变及呼吸窘迫（胸壁凹陷）对重症肺炎预测非常关键，在模型中的意识状态改变及呼吸窘迫的 aOR（95% CI）分别为11.90（6.41 ~22.23）及2.12（1.62 ~2.78）。国内一项研究回顾性分析了155例18 ~94岁的CAP患者，PSI评分为Ⅳ级（中危）者死亡率为35.3% ［ 43 ］ 。
临床问题4：RSV下呼吸道感染患者常见的并发症有哪些？
推荐意见7：中耳炎、肺炎、重症RSV感染所致心力衰竭、脑炎、脑病为儿童RSV下呼吸道感染的短期并发症。（弱推荐，低质量证据）
推荐意见8：肺功能受损、反复喘息、哮喘为儿童RSV下呼吸道感染后的远期并发症。（强推荐，中等质量证据）
推荐意见9：慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重、心血管事件（充血性心力衰竭、急性冠状动脉综合征等）为成人RSV感染的并发症。（弱推荐，低质量证据）
推荐理由：并发症在RSV下呼吸道感染住院婴幼儿中很常见，在有先天性异常患儿或早产儿中发生率更高。由于人体器官邻近结构关系，呼吸道感染易并发中耳炎。并且2岁以下儿童免疫系统还不成熟，先天和适应性免疫反应的调节可能受到感染因素的影响，病毒易向下侵袭导致肺炎。重症RSV感染可导致严重并发症，包括心血管及神经系统并发症，包括心力衰竭、脑炎、脑病等。RSV感染对机体存在远期影响，包括肺功能受损、复发性喘息和哮喘。成人基础疾病较多，尤其是老人，本身存在COPD、高血压、冠心病等基础疾病，在肺部感染时会加重呼吸系统及心血管系统的负担，导致病情加重。
证据说明：一项针对111例22月龄以下因RSV感染而住院的儿童进行的回顾性研究显示，并发症中急性中耳炎占48%（53例），肺炎占33%（37例），结膜炎占11%（12例） ［ 44 ］ 。一项前瞻性队列研究显示，298例RSV感染儿童中，并发急性中耳炎患儿占50%（148/例），哮喘或喘息加重占10%（31例），肺炎和鼻窦炎各占3%（9例） ［ 45 ］ 。一项纳入684例婴儿RSV感染后并发症的回顾性研究指出，RSV感染后心血管并发症可高达9% ［ 46 ］ 。一项针对26个国家的87项独立研究进行的系统分析指出急性儿童脑炎/脑病中RSV感染的发生率为1.2% ~6.5% ［ 47 ］ ，该研究汇总了155例RSV相关严重急性神经系统并发症的个体病例数据，指出癫痫发作是最常见的神经系统并发症（127/150，85%）。对美国、英国及加拿大的3项独立队列研究进行系统评价共计纳入RSV感染患儿52 557例，无RSV感染婴儿48 318名，随访5年后RSV感染组后期出现反复喘息的风险为无RSV感染组的2.12倍（95% CI：1.98 ~2.26） ［ 48 , 49 , 50 ］ 。一项队列研究纳入36例24月龄以下RSV感染的支气管炎或肺炎患儿及45名健康儿童，随访至其18 ~20周岁，结果显示婴幼儿期感染RSV是青少年时期发生肺功能异常的独立危险因素（ OR=5.27，95% CI：1.60 ~17.35） ［ 51 ］ 。
一项研究总结成人感染RSV后诱发的心血管并发症，结果显示14%~22%的成人患者在RSV感染住院时并发心血管事件，包括充血性心力衰竭（13% ~20%）、急性冠状动脉综合征和心律失常（8%） ［ 52 ］ 。一项系统评价研究了COPD急性加重患者中呼吸道病毒感染的情况，共纳入8篇文献，总计1 134例患者，结果显示COPD急性加重患者中RSV流行率为5.3%（95% CI：1.6% ~9.0%） ［ 53 ］ 。一项研究对2004—2015年因心肌梗死和卒中住院、≥45岁、病原学明确为病毒感染的患者进行时间序列分析，发现各年龄组中RSV感染与心肌梗死或卒中之间存在相关性（65 ~74岁心肌梗死 IRR：1.000 092，≥75岁心肌梗死 IRR：1.000 102，≥75岁卒中 IRR：1.000 046） ［ 54 ］ 。
临床问题5：RSV下呼吸道感染患者是否推荐使用糖皮质激素？
推荐意见10：不建议儿童常规应用全身糖皮质激素治疗RSV下呼吸道感染，对于特应性体质的毛细支气管炎患儿可试用全身糖皮质激素治疗。（弱推荐，低质量证据）
推荐意见11：RSV感染所致毛细支气管炎婴幼儿，可考虑使用雾化吸入糖皮质激素治疗以减少后期喘息发生。（弱推荐，低质量证据）
推荐意见12：不建议成人RSV下呼吸道感染患者，尤其是患COPD基础疾病的老年人使用全身糖皮质激素治疗RSV下呼吸道感染。（弱推荐，低质量证据）
推荐理由：目前糖皮质激素治疗RSV肺炎的临床效益一直存在争议。全身系统应用糖皮质激素治疗RSV感染的有效性证据不足，我国和国际指南均不推荐常规使用糖皮质激素治疗毛细支气管炎 ［ 55 ］ 。
证据说明：一项多中心随机对照试验（ n=600）表明，在急诊科治疗的急性中重度毛细支气管炎婴儿（2 ~12月龄）中，口服地塞米松1 mg/kg的患儿入院率（绝对差异为-1.3%，95% CI：-9.2% ~6.5%）、呼吸状态［使用呼吸评估改变评分（RACS）衡量，绝对差异为-0.5，95% CI：-1.3 ~0.3］和预后无明显改善 ［ 56 ］ 。另一项随机对照试验（ n=200）提示，在有湿疹或有一级亲属哮喘家族史的患儿毛细支气管炎发作期间，地塞米松联合沙丁胺醇较对照组可缩短住院时间［18.6 h（95% CI：14.9 ~23.1 h）比27.1 h（95% CI：21.8 ~33.8 h）］ ［ 55 ］ ，提示糖皮质激素的应用可能对存在过敏体质的患儿有一定的益处。
一项随机对照双盲研究（ n=243）显示，对因RSV感染而住院的患儿（0 ~13月龄），入院后前3个月内使用糖皮质激素吸入治疗（200 μg特细氢氟烷烃二丙酸倍氯米松，每日2次）并不能降低患儿1年内的喘息天数（倍氯米松组1 761/33 568 d 比安慰剂组2 301/36 556 d， P=0.31）和喘息比例（倍氯米松组61%比安慰剂组62%， P=0.90） ［ 57 ］ 。
一项随机对照试验（ n=200）发现，毛细支气管炎患儿治愈后吸入布地奈德气雾剂3个月较对照组（未吸入治疗）3个月内的无症状天数更多［（78.92±8.03）比（74.83±9.54）d， P<0.01］，肺功能各项指标好转（ P<0.05）；对外周血嗜酸性粒细胞增多、血清总IgE升高、辅助型T细胞（Th）2功能亢进者，治疗期间可以减少喘息再发 ［ 58 ］ 。一项随机对照试验（ n=350）显示，初发毛细支气管炎患儿临床症状缓解后给予丙酸氟替卡松或布地奈德规律吸入较未规律吸入组在1年内的咳喘次数以及前3个月的咳喘复发率更低（ P<0.05） ［ 59 ］ 。
一项双盲、安慰剂对照研究（ n=61）发现，吸入性地塞米松可缩短急性病毒性毛细支气管炎患儿的住院时间，尤其是早产儿。与安慰剂（雾化 0.9% 生理盐水）相比，雾化地塞米松的累计住院时间、早产儿的住院时间降低［（9.1±1.9）比（6.5±1.7）d］，随访显示两组的喘息和住院率相似，且两组之间的临床评分、SpO 2或静脉输液需求差异无统计意义 ［ 60 ］ 。一篇纳入70例RSV感染患儿（6 ~24月龄）研究显示，雾化吸入布地奈德混悬液治疗7 d的儿童RSV 感染者，呼吸改善时间［（5.9±1.3）比（3.3±1.6）d］、喘息缓解时间［（5.8±1.4）比（4.0±1.5）d］及住院时间［（9.3±2.0）比（8.0±2.2）d］均较对照常规治疗组缩短，血清炎性因子白细胞介素（IL）-4［治疗后差异有统计学意义：（10.38±2.50）比（7.38±2.62）ng/L］、IL-6［治疗后差异有统计学意义：（20.45±5.68）比（15.16±6.04）ng/L］、IL-10［治疗后差异有统计学意义：（9.20±3.22）比（13.17±4.12）ng/L］及C反应蛋白（CRP）水平［治疗后差异有统计学意义：（8.05±1.95）比（6.70±2.36）mg/L］ ［ 61 ］ 。
一篇纳入50例RSV感染的成人住院患者研究显示，年龄为（69.8±14.9）岁，存在COPD基础疾病比例近50%，短期全身糖皮质激素治疗［大多数患者1 ~2 d内每6 h接受4 ~10 mg地塞米松或40 ~60 mg甲泼尼龙治疗，之后口服泼尼松减量，激素治疗时间（11.3±7.3）（1 ~27）d］对RSV感染住院患者的病毒载量和排毒无明显影响，接受全身性糖皮质激素治疗的患者和未接受糖皮质激素治疗的患者比较，呼吸衰竭率（5/33比2/17， P=1.00）、重症监护率（6/33比5/17， P=0.48）、院内死亡率（2/33比0/17， P=0.54）差异均无统计学意义 ［ 62 ］ 。目前关于吸入糖皮质激素治疗RSV感染的老人和成人的有效性和安全性尚无直接的研究证据报道。
临床问题6：RSV下呼吸道感染患者是否推荐使用静脉注射免疫球蛋白（IVIG）制品？
推荐意见13：不建议在儿童和成人中常规使用IVIG治疗RSV下呼吸道感染。（弱推荐，低质量证据）
推荐理由：IVIG是从健康成人血浆中分离得到的血液制品药物，主要成分是IgG，也称丙种球蛋白，具有抗体广谱性、全身抗炎作用 ［ 63 ］ 。但目前在儿童及成人中，应用IVIG治疗RSV下呼吸道感染的有效性、安全性证据不足。
证据说明：2019年一篇纳入7项随机对照试验的系统评价（ n=486）结果显示，与安慰剂相比，IVIG（免疫球蛋白类型、剂量无限制）并不能有效降低RSV感染儿童死亡率（ RR=0.87，95% CI：0.14 ~5.27）和住院时长［平均差（ MD）=-0.7，95% CI：-1.83 ~0.42］，并且在疾病严重不良事件发生方面差异亦无统计学意义（ RR=1.08，95% CI：0.65 ~1.79） ［ 64 ］ 。目前关于IVIG治疗RSV下呼吸道感染的老人和成人的有效性和安全性尚无直接的研究证据。
临床问题7：RSV下呼吸道感染患者是否推荐使用白三烯受体拮抗剂？
推荐意见14：不建议常规使用白三烯受体拮抗剂治疗RSV下呼吸道感染患儿。（弱推荐，低质量证据）
推荐理由：白三烯是一种重要的炎性介质，在呼吸道炎症中起重要作用 ［ 65 ］ 。白三烯受体拮抗剂包括孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特、异丁司特，目前临床上使用的有孟鲁司特、普仑司特，可以降低白三烯的浓度，减少喘息和咳嗽的症状，但其对RSV感染造成的疾病严重程度、住院时间等方面并无显著优势。
证据说明：2015年一篇纳入5项随机对照试验（ n=1 296）的荟萃分析显示，与对照组相比，每天服用4 mg孟鲁司特并不能减少毛细支气管炎患儿住院时间（ MD=0.95，95% CI：-3.08 ~1.19， P=0.38， I 2=88%）以及临床严重程度评分（第3天： MD=0.17，95% CI：-1.93 ~2.28， I 2=84%） ［ 66 ］ ，由于研究结果之间存在较大的异质性，因此目前就白三烯受体拮抗剂治疗婴幼儿毛细支气管炎尚不能作出明确的定论。一项纳入979例3 ~24个月龄RSV引起的毛细支气管炎患儿的多中心研究发现，3个治疗组间（安慰剂组、4 mg孟鲁司特组和8 mg孟鲁司特组） ［ 67 ］ ：主要终点（无症状天数百分比）在孟鲁司特（4 mg）组和安慰剂组之间（最小均方差：1.9%；95% CI：-2.9 ~6.7）以及孟鲁司特组（8 mg）和安慰剂组之间（最小均方差：1.6%；95% CI：-3.2 ~6.5）相似。说明4和8 mg的孟鲁司特并没有缓解RSV诱导的毛细支气管炎呼吸道症状。但也有研究认为孟鲁司特在治疗婴幼儿病毒相关性喘息方面临床有效 ［ 68 , 69 ］ ，但研究证据尚不充分。
临床问题8：RSV下呼吸道感染患者是否推荐使用支气管舒张剂？
推荐意见15：不推荐婴幼儿RSV感染所致毛细支气管炎患儿常规使用支气管舒张剂。（强推荐，高质量证据）
推荐意见16：建议RSV感染导致反复喘息的患儿，在喘息发作时及早使用短效β2受体激动剂（SABA）治疗。（弱推荐，低质量证据）
推荐意见17：推荐RSV感染诱发支气管哮喘急性发作时使用支气管舒张剂，首选SABA。（强推荐，极低质量证据）
推荐意见18：建议RSV感染诱发COPD急性加重期增加短效支气管舒张剂的剂量和次数，症状仍不能改善时可雾化吸入SABA或SABA+短效抗胆碱能药物（SAMA）联合制剂。（弱推荐，极低质量证据）
推荐理由：虽然5岁以下RSV感染患儿的喘息发生率为39% ［ 70 ］ ，但RSV感染引起儿童喘息的病理改变并不一致。RSV感染导致的毛细支气管炎是由于急性炎症、黏膜水肿、上皮细胞坏死、黏液分泌增多，导致细支气管狭窄与阻塞，这部分患儿使用支气管舒张剂并不能有效地缓解喘息。另一方面，RSV感染不仅与学龄前儿童反复喘息相关，也是各年龄段哮喘急性发作的诱因之一。2023年全球哮喘防治倡议建议RSV诱发的婴幼儿反复喘息发作最初应吸入SABA治疗 ［ 71 ］ ，并且不论是儿童还是成人支气管哮喘指南和建议均推荐哮喘急性发作后及时吸入SABA快速缓解症状 ［ 71 , 72 , 73 , 74 ］ 。RSV也是COPD急性加重的原因之一，《中国慢性阻塞性肺疾病基层诊疗与管理指南（2024年）》 ［ 75 ］ 推荐COPD急性加重可增加短效支气管舒张剂的剂量和次数进行治疗。
证据说明：一篇纳入30项随机对照试验的荟萃分析（ n=1 992）结果显示，与安慰剂相比，支气管舒张剂的使用并不会改善毛细支气管炎患儿的氧饱和度（ MD=-0.43，95% CI：-0.92 ~0.06， n=1 242），也不会减少门诊患者住院率（11.9%比15.9%， OR=0.75，95% CI：0.46 ~1.21， n=710）以及住院时间（ MD=0.06，95% CI：-0.27 ~0.39， n=349） ［ 76 ］ 。另一篇纳入13项随机对照试验的荟萃分析（ n=977）结果显示，与安慰剂相比，沙丁胺醇作为选择性β受体激动剂，不仅不能改善毛细支气管炎患儿的临床严重程度评分［加权均数差（WMD）=-0.11，95% CI：-0.26 ~0.03］、缩短住院时间（WMD=0.12，95% CI：-0.32 ~0.56）或升高SpO 2（WMD=0.20，95% CI：-0.35 ~0.75），还会增加呼吸频率（WMD=2.26，95% CI：0.36 ~4.16）和心率（WMD=12.15，95% CI：9.24 ~15.07） ［ 77 ］ 。一项纳入162例毛细支气管炎患儿的随机对照试验发现，接受静脉镁和安慰剂治疗患儿的平均出院准备时间差异无统计学意义（24.1比25.3 h， OR=0.95，95% CI：0.52 ~1.80， P=0.91） ［ 78 ］ 。一项针对重症毛细支气管患儿的多中心随机双盲安慰剂对照研究显示，氨茶碱组需要呼吸支持的时间 M（ Q 1， Q 3）为1.5（0.4，3.5）d，安慰剂组为1.9（0.3 ~3.5）d ［ 79 ］ ，氨茶碱无明显益处（ P=0.54）。
当前缺乏支持RSV感染诱发的支气管哮喘患者使用支气管舒张剂的直接证据，但鉴于哮喘诊治指南强烈推荐支气管哮喘患者在急性发作时使用支气管舒张剂 ［ 72 , 73 , 74 ］ ，故推荐RSV感染诱发的支气管哮喘急性发作时使用支气管舒张剂，虽然RSV感染诱发的支气管哮喘缺乏直接证据，但基于支气管哮喘患者的高质量间接证据仍可作出强推荐。
支气管舒张剂是COPD治疗的基石。在《中国慢性阻塞性肺疾病基层诊疗与管理指南（2024年）》 ［ 75 ］ 中，COPD急性加重期可增加短效支气管舒张剂的剂量和（或）次数，也可联合应用SABA和（或）SAMA；不能改善者可雾化吸入SABA或SABA+SAMA联合制剂。一般不推荐COPD急性加重患者吸入长效支气管舒张剂。
临床问题9：RSV下呼吸道感染患者是否推荐使用抗菌药物？
推荐意见19：不推荐RSV下呼吸道感染患者常规使用抗菌药物。（强推荐，中等质量证据）
推荐意见20：以下情况建议使用抗菌药物：重症患者，特别是需要有创通气的患者（弱推荐，低质量证据）；存在相关合并症的患者，包括未受控制的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、严重营养不良、早产29周以下、早产儿慢性肺部疾病、肺血流量增加的CHD、原发性免疫缺陷或神经肌肉疾病（弱推荐，极低质量证据）；出现与自然病程不相符的临床表现，如发热及咳嗽时间延长的患者（弱推荐，极低质量证据）。
推荐理由：RSV感染是由RSV病毒感染引起，故常规使用抗菌药物并不获利。但对于重症患者，尤其是存在呼吸衰竭需要有创通气、存在并发症、CRP明显升高的患儿，考虑存在细菌感染，这些患儿可考虑使用抗菌药物。
证据说明：一项多中心随机双盲对照研究入组了71例<2岁的RSV感染相关下呼吸道疾病（LRTD）患儿，一组给予阿奇霉素，另一组给予安慰剂，两组患儿住院时间差异无统计学意义［（132.0±10.8）比（139.6±7.7）h， P=0.328］ ［ 80 ］ 。另一项随机双盲对照研究入组184例<1岁病毒性支气管炎患儿，在112例（63%）患者中检测到病毒，其中92%的患者RSV阳性，随机分为2组，分别给予阿奇霉素或安慰剂治疗，两组患儿在住院时长及是否接受氧疗之间差异均无统计学意义（ P=0.28、0.47） ［ 81 ］ 。一项纳入824例<2岁毛细支气管炎儿童的系统综述显示，抗生素治疗组在SpO 2、喘息、气促、喂养困难、发热、咳嗽、症状持续时间、再住院和入住PICU等方面并未获得显著改善 ［ 82 ］ 。另有系统综述发现，与对照组相比，抗生素治疗并没有降低患儿出院后6个月内呼吸道症状持续存在的时间以及因呼吸道疾病再次住院的比例和出现喘息的比例 ［ 83 ］ 。
一项入组23例出现呼吸衰竭的RSV感染患儿的前瞻性研究发现，≥20%的患儿有明确细菌性肺炎感染的证据 ［ 84 ］ 。另一项前瞻性研究入组165例入住PICU且需要气管插管的RSV感染细支气管炎患儿，其中70例（42.4%）下呼吸道分泌物细菌检测阳性（36例考虑合并感染，34例低细菌生长/可能合并感染），合并细菌感染的患者需要呼吸支持的时间长于单纯RSV患者 ［ 85 ］ 。一项回顾性研究入组1 795例RSV阳性儿童（0 ~14岁），其中11例（0.6%）存在菌血症，其中院内感染RSV、紫绀型CHD、入住PICU的患儿菌血症发生率显著增高，分别占6.5%、6.6%和2.9% ［ 86 ］ 。一项毛细支气管炎与支气管肺炎抗生素使用述评中建议以下情况患者可考虑使用抗生素：需要有创通气的重症患者；存在相关合并症例如未受控制的HIV感染、严重营养不良、<29周早产儿、慢性肺部疾病早产儿、肺血流量增加的CHD、原发性免疫缺陷或神经肌肉疾病的患者；新生儿；CRP≥40 mg/L；发热及咳嗽时间延长的患者；出现与自然病程不相符的临床表现 ［ 87 ］ 。
临床问题10：RSV下呼吸道感染患者氧疗指征？
推荐意见21：在儿童中，RSV下呼吸道感染急性期应动态观察及评估病情变化。当SpO 2持续低于92%时，给予氧疗（弱推荐，低质量证据）；对于重症患儿，可选择无创持续正压通气（CPAP）或机械通气等呼吸支持治疗。（弱推荐，低质量证据）
推荐意见22：在成年人中，氧疗应以纠正低氧血症为目的。当严重感染患者出现以下情况时应立即考虑氧疗：低氧血症（呼吸空气时PaO 2<60 mmHg或SpO 2<93%）、呼吸过速（呼吸频率>24次/min）、低血压（收缩压<90 mmHg）（弱推荐，极低质量证据）。当普通氧疗装置不能纠正低氧血症、不耐受CPAP或出现轻中度低氧血症（100 mmHg≤PaO 2/FiO 2<300 mmHg）时，可考虑经鼻高流量氧疗（HFNC）（弱推荐，低质量证据）。当出现严重急性呼吸道感染导致的呼吸衰竭、进行性加重的低氧血症、呼吸困难或窘迫、二氧化碳（CO 2）潴留（PaCO 2>45 mmHg）、血流动力学不稳定时，可考虑气管插管和有创正压通气（弱推荐，极低质量证据）。
推荐理由：部分患有严重急性呼吸道感染的患者可快速进展为急性呼吸衰竭。呼吸支持技术是严重急性呼吸道感染患者最重要的生命支持手段。我国目前尚无统一的氧疗规范，一项专家共识指出 ［ 88 ］ ，对于病因未明的严重低氧血症患者，应贯彻降阶梯原则，根据病情选择从高浓度至低浓度的氧疗方式。根据不同疾病选择合理的氧疗目标。当SpO 2低于80%，氧分压将呈线性下降，当SpO 2高于88%，SpO 2随氧分压变化将趋于平坦，因此通常将SpO 2 80%与88%作为判断病情的标准（海平面，1个大气压水平下）。对于存在CO 2潴留高危因素的患者推荐氧合目标为SpO 2：88%~93%。而无CO 2潴留高危因素的患者，推荐氧合目标为SpO 2：94%~98% ［ 88 ］ 。
证据说明：儿童RSV感染诊断、治疗和预防的专家共识指出：当SpO 2持续低于90%~92%时，应给予氧疗 ［ 89 ］ 。美国儿科学会指南建议将SpO 2<90%作为氧疗的阈值 ［ 90 ］ 。英国国家卫生与保健评价研究院建议毛细支气管炎患儿SpO 2持续低于92%时即可给予氧疗 ［ 91 ］ 。但也有一项随机对照试验发现，使用90%的SpO 2阈值，较94%的阈值可显著减少给氧的需求和住院时间，同时降低再入院率 ［ 92 ］ 。对于重症患儿，可选择CPAP或机械通气等呼吸支持治疗 ［ 89 ］ ，在一项关于HFNC与经鼻CPAP（nCPAP）治疗婴幼儿急性病毒性细支气管炎的随机对照研究中，nCPAP组的成功率比HFNC组高出20%（95% CI：4%~36%， P=0.001），显示出nCPAP与HFNC相比的优越性，表明nCPAP可能比HFNC更适用于PICU中重度急性病毒性细支气管炎的早期呼吸支持 ［ 93 ］ 。
在成人中，一篇关于急诊氧气治疗的专家共识指出：对于非危重患者，首先进行CO 2潴留危险因素（包括：支气管扩张，脊柱畸形或截瘫，胸壁疾病，气道阻塞性疾病：COPD、哮喘、肺纤维化，瘫痪：神经肌肉接头疾病、药物过量，体质量增加、肥胖）评估，对于存在上述情况者，目标SpO 2：88%~93%，滴定氧浓度：无创/高流量装置或文丘里面罩，无好转可进行无创通气；对于重症患者（88%>SpO 2>80%），选择面罩或鼻导管给氧；对于危重患者（SpO 2<80%），选择储存氧面罩、HFNC或无创通气；重症、危重患者生命体征稳定后，进行CO 2 潴留危险因素评估，若有则目标SpO 2：88%~93%，滴定氧浓度：无创/高流量装置或文丘里面罩，无好转可进行无创通气；若无则进行CO 2监测，若CO 2进行性升高，选用无创通气 ［ 88 ］ 。当严重感染患者出现以下情况时应立即考虑氧疗：低氧血症（呼吸空气时PaO 2<60 mmHg或经皮SpO 2<93%）；呼吸窘迫（吸频率>24次/min）；低血压（收缩压<90 mmHg），首先选择普通氧疗方式，初始氧流量设置为5 L/min，随后滴定氧流量使SpO 2维持在94% ~98%（孕妇患者>95%） ［ 94 ］ 。当普通氧疗装置不能纠正低氧血症、不耐受CPAP或出现轻中度低氧血症（100 mmHg≤PaO 2/FiO 2<300 mmHg）、无紧急气管插管指征、生命体征相对稳定等情况时可以选择HFNC治疗，此方法可降低低氧性呼吸衰竭患者的气管插管率和病死率 ［ 95 , 96 , 97 ］ 。CPAP治疗严重急性呼吸道感染患者的疗效证据较少，建议可以试用1 ~2 h，病情无改善时应立即气管插管 ［ 94 ］ 。根据急性呼吸窘迫综合征机械通气指南，当严重急性呼吸道感染患者呼吸衰竭，出现进行性加重的低氧血症、呼吸困难或窘迫症状，或者出现CO 2潴留（PaCO 2>45 mmHg），或者血流动力学不稳定时，应立即考虑早期气管插管和有创正压通气 ［ 94 ］ 。
临床问题11：RSV下呼吸道感染的重症患儿出现烦躁时是否推荐使用镇静药物？
推荐意见23：不建议RSV下呼吸道感染的重症患儿出现烦躁时常规使用镇静药物，对于机械通气的患儿可考虑使用镇静药物，但要严密监测呼吸、心率等。（弱推荐，极低质量证据）
推荐理由：目前缺乏评估镇静药治疗RSV感染重症患儿出现烦躁的疗效与安全性的研究证据，但有研究提示对于有机械通气的重症RSV感染患儿可使用镇静药物。5岁以下儿童RSV感染后ICU转入率和机械通气使用率分别为9%和2% ［ 70 ］ 。因病情、各种诊疗措施以及身处ICU环境等原因，入住ICU的患者当出现疼痛、焦虑、躁动等表现，可以考虑镇静。
证据说明：一项纳入80例危重患儿的随机临床研究表明，虽然咪达唑仑组和瑞芬太尼+咪达唑仑组均能达到满意的镇痛镇静效果，但相较于咪达唑仑组，PICU 机械通气患儿采用瑞芬太尼+咪达唑仑治疗方案用药后1 ~12 h 的镇静分级 Ramsay 评分明显增高、0.5 ~12.0 h 的镇痛表情、腿部运动、活动度、哭闹、可安慰性（FLACC）评分均显著降低（ P<0.05） ［ 97 ］ 。一项回顾性病例系列研究（ n=13）显示 ［ 98 ］ ，因RSV感染而出现呼吸衰竭的婴儿使用高频振荡通气时采用常规剂量的镇静和镇痛药物，所有病例均在120 h（平均机械通气时间）后拔管。一项回归分析研究（ n=141）结果显示，<1岁时因重症毛细支气管炎入住ICU的患儿使用镇静药物如咪达唑仑、吗啡、劳拉西泮、芬太尼、艾氯胺酮、丙泊酚并不影响其6 ~12岁时包括智商、速度与注意力、言语记忆的神经认知功能发育 ［ 99 ］ 。然而，一项病例报告报道了2例RSV感染后使用nCPAP的患儿在接受右美托咪定出现长时间（4和10 s）窦性停搏 ［ 100 ］ 。
第三部分：RSV感染的预防
临床问题12：RSV预防的重点人群有哪些？
推荐意见24：建议将以下儿童作为RSV预防的重点关注人群：<6月龄婴儿，以及早产、低出生体重、母亲吸烟、过敏史、非母乳喂养、BPD、CHD、DS的婴幼儿。（强推荐，中等质量证据）
推荐意见25：建议将以下成人作为RSV预防的重点关注人群：≥65岁老年患者、合并COPD、冠心病和充血性心力衰竭患者。（弱推荐，低质量证据）
推荐理由：在儿童中需关注重点人群为<6个月婴儿，早产、低出生体重、母亲吸烟、过敏史、非母乳喂养、BPD、CHD、DS儿童。而在成年人中，≥65岁老年患者、合并COPD、哮喘、糖尿病、冠心病和充血性心力衰竭患者需重点关注。目前尚无特殊人群如孕妇、哺乳期妇女、免疫缺陷人群的危险因素研究。
证据说明：关于儿童，一篇系统评价纳入27篇观察性研究（ n=109 440），结果显示<6月龄（ OR=2.02，95% CI：1.73~2.35）的儿童感染RSV后易发展为重症，且与RSV感染后的不良预后相关 ［ 15 ］ 。一篇纳入27篇观察性研究的系统评价（ n=973 315）显示，早产（ n=19， OR=1.96，95% CI：1.44 ~2.67）、低出生体重（ n=12， OR=1.91，95% CI：1.45 ~2.53）、母亲吸烟（ n=10， OR=1.36，95% CI：1.24 ~1.50）、患儿有过敏史（ n=6， OR=1.47，95% CI：1.16 ~1.87）、非母乳喂养（ n=7， OR=2.24，95% CI：1.56 ~3.2）的儿童，更容易感染RSV，需要重点预防 ［ 101 ］ 。同时，研究也发现男性、有兄弟姐妹、居住地拥挤（多个家庭成员/房间）的儿童与RSV相关的ALRT显著相关。
关于存在基础疾病的儿童感染RSV后的相关研究：一篇纳入18篇观察性研究的系统评价（ n=546 374）结果显示，CHD人群感染RSV后，病情进展快，入住ICU（ RR=3.9，95% CI：3.4 ~4.5）和机械通气（ RR=4.1，95% CI：2.1 ~8.0）的风险增加，且病死率（ RR=16.5，95% CI：13.7 ~19.8）高于无心脏病儿童 ［ 102 ］ 。一篇全国的回顾性队列研究（ n=2 442）结果显示，DS儿童RSV感染后，会增加2岁以下的住院风险（ OR=6.6，95% CI：2.83 ~15.38） ［ 103 ］ 。一篇纳入29篇观察性研究的系统评价显示，BPD人群在感染RSV后，会增加患儿的住院（ OR=2.6，95% CI：1.7 ~4.2）、入住ICU（ OR=2.9，95% CI：2.3 ~3.5）和机械通气（ OR=8.2，95% CI：7.6 ~8.9）的风险，表明患有BPD的儿童患严重RSV疾病的风险更高 ［ 17 ］ 。
在成人中，一篇前瞻性研究（ n=1 099）发现，不同年龄段感染RSV的发病率不同，≥65岁人群的发病率（136.9/10万 ~255.6/10万）高于18 ~49岁（7.7/10万 ~11.9/10万）、50 ~64岁（33.5/10万 ~57.5/10万）人群，其中合并COPD的住院率是未患COPD的3.2 ~13.4倍，冠心病患者的住院率是非冠心病患者的3.7 ~7.0倍，慢性心力衰竭患者的住院率是非慢性心力衰竭患者的4.0 ~33.2倍，因此，此类人群在RSV感染季节需重点关注 ［ 104 ］ 。
临床问题13：RSV感染非药物预防的手段有哪些？
推荐意见26：推荐使用口罩、勤洗手、保持社交距离（强推荐，高质量证据）；建议咳嗽时用肘部遮住口鼻、母乳喂养、清洁和消毒物体表面、增加通风、保持鼻腔和口腔卫生、培养儿童卫生习惯、在RSV感染季节限制高风险婴儿去人群聚集密闭场所和高危医疗机构作为RSV感染的非药物预防手段。（弱推荐，低质量证据）
推荐理由：目前还没有被证实安全有效的药物用于治疗RSV感染所致疾病，因此一级预防策略应在降低幼儿RSV疾病负担方面发挥重要作用，但尚无强有力的证据推荐可预防RSV感染的非药物手段。在不同人群中，戴口罩、洗手、保持社交距离被证实可显著降低呼吸道病毒的感染率 ［ 105 ］ 。在儿童中：洗手、咳嗽时捂住口鼻（养成良好的咳嗽卫生习惯）、避免大型聚会有助于降低≤3月龄婴儿的RSV感染发生率 ［ 106 ］ 。限制接触烟草烟雾有利于预防RSV感染 ［ 107 ］ 。一项预防毛细支气管炎的指南指出：母乳喂养、使用含酒精的擦手液、肥皂和水洗手等手段可预防儿童病毒感染 ［ 90 ］ 。美国CDC和美国儿科学会（AAP）推荐：手卫生、限制烟草烟雾暴露、避免拥挤的场所是预防高危婴儿RSV感染的一般措施 ［ 108 ］ 。因此，以上一级预防措施在降低RSV负担方面具有更高的成本效益比。受生长发育等因素影响，儿童的非药物预防手段具有其特殊性，因此需根据儿童自身特点实施不同的非药物预防手段 ［ 109 ］ 。
证据说明：一篇系统评价纳入8篇观察性研究（ n=18 183）结果显示，洗手（ RR=0.47，95% CI：0.19 ~1.12）、佩戴口罩（ RR=0.47，95% CI：0.29 ~0.75）和保持身体距离（ RR=0.75，95% CI：0.59 ~0.95）与新型冠状病毒肺炎发病率降低相关 ［ 105 ］ 。一篇纳入21篇观察性研究（ n=8 689）的系统评价显示，医务人员和非医务人员佩戴口罩可使呼吸道病毒感染风险分别降低80%（ OR=0.20，95% CI：0.11 ~0.37）和47%（ OR=0.53，95% CI：0.36 ~0.79），使用口罩具有显著的保护作用（ OR=0.35，95% CI：0.24 ~0.51） ［ 110 ］ 。不同国家均不建议<2岁儿童佩戴口罩。外科口罩是>2岁儿童防护首选，高危儿童可选N95等过滤式口罩 ［ 111 ］ 。一篇纳入26篇观察性研究（ n=161 659）的系统评价指出，用肥皂洗手的干预措施减少了任何急性呼吸道感染（ RR=0.83，95% CI：0.76 ~0.90）发生 ［ 112 ］ 。有研究表明，相对于消毒液对皮肤的伤害，更推荐儿童使用肥皂和水洗手 ［ 113 ］ 。一项纳入44项观察性研究（ n=25 697）显示，保持社交距离（身体距离≥1 m）病毒传播较低（a OR=0.18，95% CI：0.09 ~0.38），随着距离的延长，保护作用增加（ RR变化2.02/m；交互作用的 P=0.041） ［ 114 ］ 。巴西的一项回顾性研究（ n=10 109）发现，保持社交距离、使用口罩、洗手等非药物干预措施显著减少了呼吸道感染的平均发病率及住院率，其中急性病毒性毛细支气管炎儿童住院的人数减少了93% ［ 115 ］ 。由于儿童发育的特殊性、依从性等因素均会对呼吸道病毒感染非药物预防的手段的作用产生影响，因此可根据儿童的年龄特点采用合适的非药物预防的手段。
一项对7项研究进行的高质量荟萃分析（ n=4 525）的汇总显示，在1岁以下的婴儿中，纯母乳喂养≥4个月的婴儿因下呼吸道疾病住院的风险总体降低了72%（ RR=0.28，95% CI：0.14 ~0.54） ［ 116 ］ 。一项前瞻性研究结果（ n=175）显示，6个月内需住院治疗的急性病毒性毛细支气管炎的婴儿，纯母乳喂养持续时间与吸氧时间和住院时间呈负相关，纯母乳喂养时间较短的患儿转入重症监护病房概率相对增高 ［ 117 ］ 。
临床问题14：尼塞韦单克隆抗体（Nirsevimab）在其所针对的易感人群中是否能作为预防手段？
推荐意见27：推荐Nirsevimab用于预防0~1岁婴儿人群的RSV感染。（弱推荐，中等质量证据）
临床问题15：儿童预防性使用Niservimab时，是否可与疫苗同时接种？
推荐意见28：预防性使用Nirsevimab时，一般不考虑推迟儿童其他疫苗的接种，并按照产品说明书使用。（弱推荐，极低质量证据）
推荐理由：Nirsevimab是全球唯一用于预防婴幼儿由RSV引起的下呼吸道感染的长效单克隆抗体。根据欧洲药品管理局声明，Nirsevimab作为一种单克隆抗体，是一种针对呼吸道合胞病毒的被动免疫，原理上不会干扰对联合接种疫苗的主动免疫反应；在临床试验中，当Nirsevimab与常规儿童疫苗一起使用时，联合给药方案的安全性和反应原性与单独给药的儿童疫苗相似，因此Nirsevimab可与儿童疫苗同时使用；但应注意Nirsevimab不应与任何疫苗在同一注射器或小瓶中混合，与其他注射疫苗同时接种时，应使用不同的注射器和在不同的注射部位接种 ［ 126 ］ 。
证据说明：Nirsevimab与其他疫苗共同给药的经验有限。但是Nirsevimab的Ⅱb期试验及Ⅲ期试验允许儿童按计划进行常规儿科疫苗接种，因此，在婴儿接种其他儿科疫苗的情况下，Nirsevimab预防RSV感染的有效性和安全性得到了证明 ［ 127 , 128 , 129 , 130 ］ 。在一项研究中，987例接受Nirsevimab治疗的婴儿中有36例（3.6%），491例接受安慰剂治疗的婴儿中有21例（4.3%）发生了严重程度为3级或更高的不良事件；6.8%（67例）的Nirsevimab受试者和7.3%（36例）的安慰剂受试者发生了严重不良事件；共有3例受试者死亡，但未报道这些不良事件和与其他疫苗共同给药相关 ［ 128 ］ 。
临床问题16：是否推荐RSV疫苗用于老人RSV感染的预防？
推荐意见29：建议年龄≥60岁的老人通过共同临床决策接种单剂RSV疫苗。（弱推荐，中等质量证据）
第四部分：问题与挑战
除上述明确的推荐意见之外，关于RSV患者的特效抗病毒药物还有许多值得讨论的内容。鉴于RSV在全球范围内造成的巨大疾病负担和相关成本，目前仍有大量研究正在开展进行中，包括寻求更好的治疗药物，以及开发耐受性良好且有效的疫苗。由于研究样本量有限、研究质量不高等原因，未能形成良好共识，但已成为需要临床研究与关注的问题，就讨论最多或者有望成为未来研究方向的问题在此陈述。
一、RSV下呼吸道感染患者是否推荐使用干扰素
病毒感染后，宿主细胞的模式识别受体激活导致干扰素（IFN）产生和分泌。IFN-α通过诱导多种具有抗病毒和免疫作用的蛋白表达，通过限制病毒在感染区域的传播和抑制病毒复制发挥抗病毒作用 ［ 141 ］ 。一项随机开放标签多中心试验（纳入了来自22家医院的675例毛细支气管炎患儿） ［ 142 ］ ，分为对照组、肌肉注射IFN组、IFN雾化1组（IFN-α1b 1 μg/kg）、IFN雾化2组（IFN-α1b 2 μg/kg）。研究发现，IFN-α1b雾化2组和对照组之间的咳嗽评分差值（医师评分及父母评分）有统计学意义，IFN-α1b雾化2组患者的咳嗽评分显著升高，咳嗽得到有效缓解（2.07±0.14比1.32±0.10， P<0.001）、（2.46±0.16比1.41±0.11， P<0.001）；IFN雾化1组与对照组在第3~5天的Lowell喘息评分变化存在差异（2.27±0.14比1.36±0.16， P<0.001），表明雾化IFN-α1b可以缓解咳嗽和喘息症状 ［ 142 ］ 。一项随机分组对照研究（ n=80），IFN治疗组（ n=40）和对照组（ n=40），除治疗组IFN-α1b 2 μg/kg雾化吸入，两组均接受相同的常规治疗，发现治疗组临床症状消失时间（d）更早（咳嗽：4.37±1.31比5.68±1.24， P<0.001；湿啰音：3.24±1.13比4.65±1.24， P<0.001；喘鸣音：3.17±1.20比4.53±1.24， P<0.001），住院时间（d）更短（8.42±1.24比9.32±1.31， P=0.002），治疗组治疗总有效率高于对照组（95.00%比80.00%， P=0.043） ［ 143 ］ 。一项荟萃分析共纳入13项随机对照试验（ n=1 719），将接受治疗的毛细支气管炎患儿分为高剂量组和低剂量组（IFN-α1b 2 μg/kg雾化吸入），发现高剂量组住院时间（ MD=-0.40，95% CI：-0.73 ~-0.07， P=0.02）、三凹征消失时间（ MD=-0.60，95% CI：-1.05 ~-0.14， P=0.010）、喘息消失时间（ MD=-0.62，95% CI：-1.17 ~-0.06， P=0.03）短于低剂量组 ［ 144 ］ 。一篇荟萃分析纳入19项随机对照试验（ n=2 731） ［ 145 ］ ，结果显示：使用IFNα1b不良反应发生率低于未使用组（ RR=0.71，95% CI：0.52 ~0.97），雾化的给药方式不良反应发生率低于对照组（ RR=0.53，95% CI：0.32 ~0.88），因此与其他抗病毒药物相比，IFNα1b安全性好，不良反应低，雾化吸入的治疗方式的不良反应发生率更低。
综上所述，IFN雾化有望成为治疗RSV感染的方案之一，但目前尚缺乏有力的临床证据支持。
二、在RSV下呼吸道感染的患者中AK0529是否有望成为RSV的特效抗病毒药物
AK0529是一种全新的强效、选择性的、口服RSV融合蛋白小分子抑制剂，它通过与病毒的F蛋白结合从而阻止病毒侵入人体细胞 ［ 146 ］ 。一项在1 ~24月龄因RSV感染住院的婴幼儿口服RSV融合蛋白抑制剂AK0529的Ⅱ期研究中，研究者发现AK0529在RSV感染的住院婴儿患者中具有良好的耐受性，AK0529 2 mg/kg 2次/d治疗可降低病毒载量和呼吸评分 ［ 147 ］ 。但基于此项研究规模较小，AK0529未来还应针对更多人群（如早产、CHD、基础肺疾病等），以及对RSV感染后长期预后（如再发喘息，合并哮喘等）、耐药性等做进一步数据分析及更深入的探索。
三、孕妇是否推荐使用RSV疫苗预防其子女出生后的RSV感染
研究显示，患有严重RSV相关ALRTI最小婴儿是8日龄 ［ 148 , 149 , 150 , 151 , 152 ］ 。理想情况下，在妊娠期接种的安全有效的RSV疫苗应以非活病毒抗原为基础，在妊娠中期或晚期单次接种，迅速在母亲体内引起明显的中和抗体应答。抗体将以高于保护性阈值的滴度通过胎盘（或母乳）转移至婴儿，并在至少6月龄之前保持足够高的滴度，从而保护婴儿免受RSV感染 ［ 153 ］ 。美国FDA已批准二价RSVpreF重组亚单位疫苗注射至怀孕32~36周妇女以产生主动免疫的方式，用于预防出生至6个月婴儿由RSV引起的ALRTI。这是FDA首次批准孕妇注射疫苗用于保护出生6个月内的婴儿免受由RSV引起的ALRTI。一项18个国家进行的3期双盲试验（孕妇7 358例，12%是亚洲人；婴儿7 128例）显示，与安慰剂相比，孕妇接种120 μg二价RSVpreF重组亚单位疫苗后，婴儿出生后需要药物治疗的RSV相关ALRTI的比例更低（90 d疫苗有效性为81.8%，99.5% CI：40.6% ~96.3%；180 d疫苗有效性为69.4%，97.6% CI：44.3% ~84.1%），此外在孕产妇1个月内不良事件发生率（13.8%比 13.1%）和婴儿1个月内不良事件发生率（37.1%比 34.5%）方面均无差异。研究人员认为婴儿中没有发生与疫苗有关的严重不良事件。但该项研究排除了高危妊娠的妇女，如目前有早产、多胎妊娠风险的妇女，或既往婴儿有临床显著的先天性异常的妇女，且低收入国家数据有限，该试验亦没有足够的能力来评估RSV抗原亚群在疫苗效力方面的差异 ［ 154 ］ 。并且疫苗组发生早产的比例为5.6%，安慰剂组为4.7%，虽然这种差异在统计学上并不显著，也与死亡率增加无关，但仍有必要对疫苗的安全性进行监测 ［ 155 ］ 。研究者也一直致力于研究AS01E-佐剂RSVPreF3 OA疫苗是否适用于孕产妇免疫，但在研究过程中，研究者发现其疫苗与早产风险增加有关（疫苗组为6.8%，安慰剂组为5.0%），婴儿死亡率相应增加，故而暂停了该项Ⅲ期试验 ［ 155 ］ 。目前全球仅二价RSVpreF重组亚单位疫苗获得批准用于注射至孕妇以预防出生至6个月婴儿由RSV引起的ALRTI，国内尚未批准使用，但值得期待。
综上，RSV感染相关下呼吸道感染是呼吸科的常见病，尤其对儿童和老年患者的健康可造成严重威胁，因此需要医务工作人员重点关注，提高对其诊疗和预防的能力。本指南的适用范围覆盖全人群，结合了最新国内外研究成果，根据循证医学证据及我国临床实践现状，着重介绍了医务工作人员最为关注的RSV相关下呼吸道感染治疗和预防临床问题，提出推荐建议，并对一些未形成推荐意见但具有临床研究价值的热点问题做了初步的探讨。本指南的颁布，为医务工作人员提供更为规范化的诊疗意见，但由于部分治疗预防策略相关研究数据较少，仍需在未来临床实践中不断总结更新。
引用：中华医学会儿科学分会临床药理学组,中华预防医学会疫苗临床研究专业委员会,广东省钟南山医学基金会. 人呼吸道合胞病毒下呼吸道感染治疗及预防指南（2024版）[J]. 中华医学杂志,2024,104(42)：3867-3888.
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