儿童重症流感的诊治策略
儿童重症流感的诊治策略
流感病毒属正黏病毒科，曾多次在世界范围内大流行，引起流感季节性流行的病毒主要包括甲型流感病毒中的H1N1、H3N2和乙型流感病毒。儿童是流感的易感人群，且感染率多高于成人。5岁以下和存在慢性基础病的儿童感染流感病毒后可导致严重甚至致死性并发症[1]。儿童较成人的流感相关医疗负担和医疗需求更高。现就儿童重症流感的病理生理机制、临床表现及诊断治疗进行综述，以期为临床规范和提高儿童重症流感的诊治水平提供参考。
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1 流感病毒感染的病理生理机制
流感病毒可通过直接损伤、机体先天性和适应性免疫反应3种途径损害机体[2,3,4]。
1.1 病毒直接损伤
流感病毒的靶细胞为呼吸道上皮细胞，重症病例常侵犯下呼吸道。病毒在上皮细胞内复制并释放子代病毒，导致上皮细胞死亡，肺泡塌陷和气道上皮剥脱。
1.2 先天免疫反应
流感病毒侵犯可导致局部和全身细胞因子生成和先天免疫细胞(如中性粒细胞、炎性单核细胞、巨噬细胞)浸润，从而导致细胞外基质降解。
1.3 适应性免疫反应
流感病毒感染后，可引起树突状细胞诱导活跃的T淋巴细胞(CD4+和CD8+)应答产生细胞因子，发生免疫细胞介导的上皮剥脱，促使炎症反应进一步放大，局部和全身细胞因子大量生成并释放。炎症反应可导致包括干扰素、白细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子(TNF)和趋化因子等在内的促炎因子释放，并通过小胶质细胞激活、神经营养素水平降低、干扰素α和其他促炎因子的增加诱发神经炎症，使得内皮损伤和血脑屏障破坏，进而导致脑水肿、微血管血栓形成和神经元死亡。流感病毒本身与继发的细菌感染还可引起脓毒症，使微血管通透性改变，引起组织水肿甚至器官衰竭[2]。
病毒毒力和宿主免疫反应共同决定重症流感患者的预后。部分个体可抵抗细胞因子风暴，但部分个体却对细胞因子风暴敏感。由于很难区分保护性免疫反应与病理性细胞因子风暴，故选择免疫抑制剂和生物制剂时，如何平衡免疫过度激活与免疫抗感染功能是值得思考的问题[5]。鉴于细胞因子半衰期短，血浆中的细胞因子水平可能并不能准确地反映出组织中细胞因子的真实水平，也很难界定需要干预的细胞因子水平[6]。因此，即使机体针对大量病原体产生了强烈的免疫反应，如果未继发器官功能损害，也应认为是合适的免疫反应。只有当免疫过度激活造成了器官功能障碍，超过了免疫抗感染的益处，可能才需考虑针对过度激活的免疫反应实施干预。
2 重症流感病毒感染的临床表现
儿童流感的临床表现与成人相似，但婴幼儿症状可能更重，可表现为脓毒症、喉炎、支气管炎或肺炎等。流感的总体预后好，但存在高危因素(表1[1,7])的患儿发生重症的概率高。值得注意的是，即使无危险因素，流感仍可致死。重症和危重症流感(诊断标准见表2[8])的肺内并发症包括流感肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)等，肺外并发症包括急性脑病、脑炎、瑞氏综合征、心肌炎、噬血细胞综合征(HLH)、急性肾损伤等[9]，还可致原有基础病如慢性肺疾病、心力衰竭加重。不同流感病毒引起重症的发生率不同，H1N1甲型流感发生重症的概率高于H3N2和乙型流感[10]。
2.1 肺部表现
肺炎是重症流感的常见表现。流感相关肺炎可以是原发病毒性肺炎，也可由合并或继发的细菌感染所致，金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌是常见致病菌[2]。一项纳入儿科重症监护室(PICU) 838例甲型流感(H1N1)患儿的研究发现[11]，70.0%存在基础疾病，67.3%因呼吸衰竭接受机械通气，19.3%需要应用血管活性药，8.9%死亡，存在神经系统基础疾病和免疫抑制的患儿死亡风险增加。土耳其一项纳入15家PICU的流感相关ARDS病例的回顾性研究发现，73.1%的患儿存在基础病，神经系统基础病最多，33.0%的ARDS患儿死亡[12]。研究证实，流感合并细菌感染可显著增加死亡率[11,13]。有数据表明，流感肺炎患儿合并金黄色葡萄球菌感染时，死亡率可增加9倍，高达40%[14]。
2.2 急性脑病
流感相关脑病(IAE)是最常见的肺外并发症之一。神经系统受累的主要原因是全身炎症反应而非病毒直接侵犯。常见神经系统表现包括抽搐、意识水平下降甚至深昏迷等，通常在流感症状出现1周内发生[4]。脑脊液白细胞数正常，常伴蛋白升高。高达50%~55%的IAE患者头颅CT可能正常。头颅磁共振是检查的重要手段，胼胝体、小脑、脑干、丘脑等处可出现对称性病变，伴白质、深部灰质和皮质区损害[15]。急性坏死性脑病(ANE)是一类快速进展的急性脑病。流感病毒是导致ANE的重要原因，死亡率可高达30%，仅约10%的患儿能完全康复[16]。神经系统损害常在感染症状出现后12~72 h内发生，临床表现为快速、进行性的神经系统损害，包括精神状态改变、意识障碍等，并迅速进展至昏迷；多数患儿存在癫痫发作，以全身强直阵挛性发作为主。影像学检查呈对称性、多灶性病变，其中双侧丘脑受累是诊断的必要条件，还可有脑干、小脑、内囊、大脑皮质等多部位受累。脑脊液细胞数正常，蛋白升高；外周血和脑脊液中均可检测到包括IL-6、TNF-α在内的多种细胞因子明显升高[17]。大量细胞因子引起血管通透性改变以及微血栓等造成脑组织损伤。
ANE存在基因易感性。存在RANBP2基因变异的ANE称为ANE1[18]，ANE1有明显的家族性和复发性。RANBP2蛋白位于核孔细胞质表面，基因突变可破坏核胞质转运、基因表达调节、线粒体功能和免疫反应等功能。当急性感染时，核孔RANBP2的衰竭可能导致细胞内线粒体运输或能量生产的中断、脂质过氧化和免疫信号的变化[17]。肉碱棕榈酰转移酶Ⅱ(CPT2)是一种线粒体内酶，在线粒体脂肪酸氧化产生ATP方面发挥关键作用。发生热应激、禁食、酸中毒和惊厥时，CPT2突变者可出现线粒体功能障碍，引起致命的能量危机。CPT2突变不仅与ANE相关，还与多种感染相关脑病，如与急性脑病伴双向发作及后期弥散降低(AESD)等相关[19]。此外，人类白细胞抗原(HLA)基因类型、神经元钠通道α1(SCN1A)、人硫胺素转运体2(hTHTR2)等也与ANE发生具有相关性。
2.3 心肌炎
甲型和乙型流感病毒感染还可导致急性心肌炎，但相对少见。其临床表现差异很大，可从无明显症状到缺血性胸痛，甚至出现急性循环衰竭需要机械循环支持的暴发性心肌炎，后者急性期病死率很高。在心肌炎的报道中，约2%系流感病毒所致；罹患流感的儿童中，0.4%~5.0%可并发心肌炎[20]。
2.4 HLH
流感病毒还可导致HLH。有文献报道约36%的重症H1N1甲流患者合并了HLH，致死率达89%[21]。HLH基因突变是流感相关HLH死亡的高危因素[22]。一项关于H1N1甲流并发ARDS需体外膜肺氧合(ECMO)治疗的研究发现[23]，36%的ECMO患者合并HLH。密切监测高炎症状态和器官功能障碍表现，有助于及早发现流感相关HLH并制定治疗方案。
3 流感病毒检测
流感快速抗原检测特异度高(>98%)，但敏感度的变异大[24]，阳性率53%~80%，快速核酸检测的敏感度可达92%~95%[24]。故怀疑住院患儿发生流感时，首选核酸检测，抗原检测阴性患儿也应进一步检测核酸[25]。因重症患儿上呼吸道病毒检测转阴时，下呼吸道的病毒仍可能在复制，故呼吸衰竭者首选下呼吸道标本。
4 流感重症和危重症的治疗
4.1 抗病毒药物
尽管发病48 h内使用抗流感治疗效果肯定，但对任何怀疑或确诊流感的高风险患儿和住院患儿而言，即使发病超过48 h也应立即开始抗流感病毒的治疗。目前儿童常用抗流感药物包括神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦、帕拉米韦、扎那米韦)和Cap依赖型核酸内切酶抑制剂(玛巴洛沙韦)。
奥司他韦肠道吸收好，重症患儿口服或鼻饲也可达到目标血药浓度，故常作为首选药物，但增加剂量并不能给重症患儿带来益处[26,27]。由于病毒可持续从重症患儿的呼吸道复制和脱落[28]，因此重症流感的抗病毒治疗可能超过5 d，下呼吸道病毒学检测阴性可作为抗病毒治疗的终点。
帕拉米韦[6个月~12岁儿童：12 mg/(kg·d)(最大剂量600 mg)；13岁及以上600 mg/d]是静脉制剂，可用于胃肠不耐受者。帕拉米韦并未显示出优于奥司他韦的治疗效果[29]。一项0~5岁住院儿童的研究发现，甲型流感患儿使用奥司他韦较帕拉米韦者的住院时间更短，而乙型流感的结局差异无统计学意义[30]。
扎那米韦有吸入剂(>7岁：10 mg/次，2次/d吸入)和注射剂[6个月~<6岁：14 mg/(kg·次)，2次/d；6~18岁：12 mg/(kg·次)(最大剂量600 mg)，2次/d]2种剂型。吸入剂可能诱发气管痉挛，不推荐重症患儿使用。扎那米韦注射剂适用于重症和危重症，但帕拉米韦并无明确的重症使用数据支持[31]。
玛巴洛沙韦(体重<20 kg：2 mg/kg；20~80 kg：40 mg；>80 kg：80 mg口服)对轻症患者的疗效与奥司他韦相似，但前者仅需服用1次，适用于5岁以上儿童单纯流感，尚无重症流感适应证。
如考虑合并细菌感染，经验性抗菌药治疗应覆盖金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和化脓链球菌等常见的合并菌，注意及时完成病原学检查。
4.2 糖皮质激素
目前没有证据支持重症流感时使用激素治疗。研究发现激素的使用与ICU不良结局有关[11,32]。法国一项关于流感致ARDS的研究发现，早期应用糖皮质激素可增加死亡率[33]。因此，除非有其他使用激素的指征，否则不推荐常规应用激素。
4.3 对症支持治疗
一般对症支持：应积极控制体温，退热药物选择对乙酰氨基酚或布洛芬，禁用阿司匹林。维持电解质以及酸碱平衡，维持内环境稳定。根据疾病状态维持合适的液体平衡。
呼吸循环支持：应密切监测重症患儿的呼吸循环，及早干预。存在低氧血症者，应及时予适宜氧疗，早期使用无创呼吸支持可能会避免一部分患儿进展为有创机械通气。ARDS接受有创机械通气时，要实施肺保护通气策略，呼气末正压(PEEP)滴定，左右心功能监测和液体管理，俯卧位通气等。对于难以纠正的呼吸循环衰竭，可及时启动ECMO治疗。
4.4 IAE和ANE
对于神经系统受累者，要积极控制体温，止惊，降颅压减轻脑水肿，维持呼吸循环稳定，保证脑灌注。如系细胞因子风暴引起的脑病(伴全身炎症反应表现，头颅影像学提示弥漫脑水肿或ANE)，要及早开始免疫治疗[34]。
(1)糖皮质激素冲击治疗：严重脑病，尤其是怀疑或诊断ANE者，应尽早予糖皮质激素冲击，通常甲泼尼龙30 mg/(kg·d)共3 d，最大量1 g/d，根据病情逐步减停。发病24 h内使用有助于改善预后[17]。
(2)丙种球蛋白冲击治疗：关于疗效的证据有限，但临床应用较广泛，总量为2 g/kg，多1~2 d给予。
(3)托珠单抗：体重<30 kg：12 mg/kg，体重≥30 kg：8 mg/kg。有报道，托珠单抗还可改善血浆IL-6不高的ANE患儿的预后[35]。
(4)血液净化：可采取持续血液透析滤过和血浆置换等方式清除细胞因子，尤其是有肝肾功能障碍时。
(5)鸡尾酒疗法：因发热引起的线粒体能量障碍和氧化应激导致高能量消耗是发生ANE的可能病理机制之一，尤其是携带热敏感代谢缺陷基因(如CPT2和hTHTR2)者[36]。早期服用线粒体代谢的营养补充剂可能有益，如维生素B1、维生素B6、生物素、左卡尼汀、辅酶Q10等。
4.5 恢复期患者血浆
尽管2011年一项对H1N1流感大流行患者使用恢复期血浆的队列研究报告称，治疗组死亡率(20%)显著低于对照组(55%)[37]，但对照组死亡率高于预期，故不除外入组患者存在偏倚可能。近期一项关于高滴度抗流感血浆的随机双盲三期临床试验发现，与普通血浆相比，高滴度抗流感血浆并无明显益处[38]。
5 预防
接种疫苗是最有效的预防方式，可减少74%的PICU入住[39]。在降低6个月至17岁儿童死亡风险方面，流感疫苗的有效性约为65%，高风险人群的有效性约51%[39]。6个月以下或存在疫苗接种禁忌的高风险儿童，建议照护者在流感季前接种疫苗。未接种流感疫苗或接种疫苗不超过2周的高风险人群，因免疫抑制接种疫苗后未产生足够免疫应答者，以及高风险儿童接种的疫苗与社区流行株不匹配时，如有可疑或明确流感暴露，可启动药物预防[1]。
6 小结
重症流感可累及全身多脏器和器官，死亡风险显著增加。重视高风险儿童，早诊断、早治疗，尤其是早期给予抗流感药物，不要因等待诊断而延误治疗。接种流感疫苗是预防流感及其相关并发症的主要方法，特别适合于高危人群。
引用: 赵光远, 王荃. 儿童重症流感的诊治策略 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2023, 38(11) : 838-842.
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