神经源性肺水肿的再认识

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神经源性肺水肿(neurogenic pulmonary edema，NPE)是指无心、肺、肾等疾病的情况下，由于中枢神经系统损伤导致的急性肺水肿，又称"中枢性肺水肿"或"脑源性肺水肿"。当前，NPE尚缺乏特异性的诊断指标，加之临床医生对NPE存在认识不足，常导致漏诊和误诊。本文对NPE的流行病学、病因机制、临床表现、诊治等方面进行系统性阐述，希望加强对NPE的再认识。

1　流行病学

尽管在1874年就首次报道中枢神经系统损伤后NPE的发生 ^[ 1 ]，但100多年来对于NPE的研究报道均为小样本或个案报道，人们一直认为NPE罕见，临床上仍未引起足够重视。大多数研究认为NPE发生率相对较低，为2%～8% ^{[ 2 , 3 ]}，且绝大多数成人NPE见于蛛网膜下腔出血，儿童更少见 ^{[ 4 , 5 ]}。但新近的研究证实NPE比预想的更常见，特别是在近年亚太地区肠道病毒71型(enterovirus 71，EV71)感染引起的手足口病大流行中屡有报道，此外，NPE起病急骤，预后差，病死率高，暴发性NPE病死率达60%～100% ^{[ 6 , 7 ]}。

2　病因与预测

一系列神经系统疾病均可导致NPE ^{[ 8 , 9 ]}，在成人，NPE最常见的病因为蛛网膜下腔出血和惊厥发作；而儿童NPE最常见的病因为颅脑创伤和EV71感染 ^{[ 8 , 10 ]}，也见于单纯热性惊厥、硬膜下血肿、脑积水、多发性硬化、自发性小脑出血及隐球菌性脑膜炎等 ^{[ 6 , 8 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 ]}。颅内压增高和位于下丘脑、脑干、延髓的NPE触发区损伤是导致NPE的基础；故推测能导致颅内压增高和NPE触发区损伤的疾病均可引发NPE ^[ 16 ]。

由于NPE有突然暴发、进展快和病死率高等特点，故可依据一些异常表现预测NPE的发生。在儿童手足口病导致的NPE中显示，某些交感神经系统激活的相关症状，如呕吐、心动过速、高血压、高血糖和呼吸节律改变是NPE的危险因素，同时，嗜睡、不典型皮疹和肢体颤抖等临床表现也是其危险因素 ^[ 17 ]。在成人蛛网膜下腔出血的研究中，心率变异性、异常心电图(尤其是异常Q波、QS波和ST段T波改变)和乳酸水平增高可预测NPE的发生 ^{[ 18 , 19 , 20 ]}。

3　病理机制

目前，NPE的发病机制尚未完全明确，其发生不是单一因素造成的，而是一个复杂的病理生理过程。比较公认的机制为颅脑损伤导致的交感神经过度激活后，机体血流动力学的异常改变，最终影响肺血管静水压增高(冲击伤理论)或肺毛细血管通透性增强(渗透缺陷理论)，导致血管外肺水增多。

冲击伤理论认为，交感神经过度激活后儿茶酚胺类物质大量释放是NPE产生的主要机制 ^[ 16 ]。各种神经系统疾病导致的颅内压增高或NPE触发区损伤，引起儿茶酚胺类物质暴发性释放，使全身血管收缩，致大量血液从阻力相对高的体循环转移至阻力相对低的肺循环，使肺血管静水压急剧升高，大量液体积聚在肺组织形成肺水肿。在此基础上，血流动力学的急剧变化也可直接破坏血管-肺泡屏障结构，导致液体渗出性肺水肿。同时，交感神经兴奋后肺组织中肾上腺素能α1受体呈高水平表达，而β受体水平则进行性下降，导致肺毛细血管通透性增加后肺水肿 ^[ 4 ]。

4　临床表现

NPE临床上常以急性呼吸困难和进行性低氧血症为表现。NPE的早期，部分患者只有呼吸急促和心跳加快、血压升高等非特异性表现，胸部X线检查常无异常发现或仅有纹理增粗、模糊，使早期识别非常困难；其后，患者可快速发展为咳嗽、气急加重，出现咳粉红色泡沫样痰，肺部听诊双肺可闻及湿啰音，血气分析提示严重低氧血症，X线胸片发现大片肺实变阴影，此时病情已难以控制；胸肺CT表现以双肺弥散性阴影为主要特点，对称分布多见，心影无异常改变，具有肺水肿的相对特征性改变。在小儿手足口病中，血压升高、心动过速和呼吸节律改变是NPE发生的早期信号，并且很快进入心肺功能衰竭期，即出现严重肺水肿和低血压表现。此外，NPE导致肺内氧弥散障碍，继而引起严重的低氧血症，从而加重脑的继发性损伤，严重者可由于重度低氧血症引起全身其他组织器官缺氧，最终导致多器官功能衰竭，是影响患者预后和导致死亡的重要并发症 ^{[ 21 , 22 , 23 , 24 ]} 。

5　诊断与鉴别

目前，针对NPE的研究多为小样本研究或临床病例报道，再加上其非特异性的临床表现和本身某些神经系统原发疾病的不典型，早期识别NPE比较困难；除高危因素和病因区别外，NPE和其他原因的肺水肿很难从临床表现和影像学表现上辨别 ^{[ 8 , 22 , 25 , 26 ]}。由于NPE与其他原因肺水肿有共性表现，难辨别，通常NPE诊断为排他性诊断，参考以下几方面：(1)中枢神经系统损伤后突然出现呼吸窘迫、紫绀和粉红色泡沫痰，多数患者出现肺水肿前常有心率增快、血压增高等前驱表现；(2)双肺布满湿啰音，胸部X线或CT检查早期为轻度间质性改变或肺纹理增粗；晚期为大片云雾状阴影；或有条件监测血管外肺水指数(EVLWI)增多；(3)血气分析提示低氧血症或PaO ₂/FiO ₂≤300 mmHg；(4)无过量、过速输液，无心、肺、肾及腹部等脏器原发性疾病或肺水肿不能用上述病因解释 ^{[ 23 , 26 , 27 , 28 , 29 ]}。

6　治疗与监测

NPE是各种神经系统损伤后导致的急性肺水肿。根据2012年急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory disease syndrome，ARDS)柏林定义 ^[ 30 ]，NPE被认为是ARDS的一个亚型，但因其存在颅内高压等不同的病理生理机制，其处理方式和传统ARDS存在差异。早发现、早治疗最为关键，积极呼吸循环支持，强调降低颅内压和抑制交感神经过度兴奋。

6.1　原发神经系统疾病的治疗

包括对原发病的处理和降低颅内压，解除颅内压增高是NPE治疗的关键，解除颅内压增高有药物治疗和手术治疗两种方法。目前临床常用降低颅内压的药物有经典的甘露醇、甘油果糖注射液、3%高渗盐水、白蛋白和呋塞米。常用降低颅内压的手术是开骨瓣减压术和脑室外引流术 ^[ 31 ]。

6.2　呼吸支持治疗

机械通气是治疗NPE的一项基本手段，目的在于改善通气与氧合，阻断脑缺氧与肺水肿之间的恶性循环，纠正低氧血症、控制肺水肿，为进一步的积极治疗创造条件。当前NPE机械通气治疗的研究报道较少，更多临床处理仍参考常规ARDS的呼吸支持策略，如肺保护性通气策略(低潮气量、低气道压、高通气频率、高PEEP)。但是，NPE患者多伴有颅内高压等不同的病理机制；对于颅脑损伤所致的NPE患者，在治疗上应兼顾肺水肿、颅脑损伤和循环系统。机械通气时除注意对肺的保护，还要注意呼吸力学参数对循环系统和颅内压的影响。

6.3　循环支持治疗

6.3.1　液体治疗

NPE多继发于重型颅脑损伤，同时伴有严重的肺水肿和低血压性休克，液体复苏是治疗的重点，一方面要求积极补液，纠正休克，保证脑灌注；另一方面要求限制液体量，脱水利尿，减轻脑水肿，减少血管外肺水，要兼顾改善脑灌注和避免肺水肿两者的平衡，而合理的液体管理能显著降低患者的病死率，改善预后 ^[ 32 ]。目前，维持正常血容量和确定合理的脑灌注压目标，减少脑外并发症成为急性中枢神经系统损害合并NPE液体治疗的共识 ^[ 32 ]。血流动力学和颅内压持续监测对NPE危重患者的治疗有重要帮助。对于复苏液体种类的选择，单纯NPE尚无相关指南；而有报道NPE的患者大部分存在肺毛细血管通透性增高，如果能够适当补充胶体和给予利尿药物，有助于稳定循环，并能协助减轻患者肺水肿的程度 ^[ 31 ]。

6.3.2　血管活性药物治疗

尽管NPE存在大量儿茶酚胺类物质释放，但是也可伴有心功能不全和低血压性休克等严重血流动力学不稳定的情况，此时给予适当的血管活性药物维持心功能和组织灌注是必要的，并依据血流动力学监测指标进行调整 ^[ 9 ]。

6.4　降低应激反应控制脑损伤的交感风暴

亚低温和适当镇静镇痛均可减轻交感神经的过度应激，减少机体氧耗，降低颅内压 ^{[ 12 , 33 ]}。研究显示，丙泊酚、苯巴比妥、右美托咪啶和利多卡因均可抑制交感神经活性，防治NPE的发生发展 ^{[ 4 , 34 , 35 ]}。另外，星状神经节阻滞术通过阻断交感神经过度激活，减少去甲肾上腺素浓度，弱化压力反射敏感性，可改善脑血流和维持心肺循环稳定，同时也可以防止NPE的发生 ^[ 15 ]。

6.5　其他

肾上腺皮质激素应早期、大剂量、短疗程使用，可减轻肺、脑毛细血管和肺泡膜的通透性，有助于水肿液的吸收和消退，提高细胞缺氧的耐受力，对肺水肿、脑水肿有治疗作用。丙种球蛋白或许对感染患者有效，如EV71感染相关性脑炎并肺水肿患儿 ^[ 4 ]。血液净化尚缺乏NPE治疗的研究报道，或许对NPE患者清除水分、炎症因子和纠正酸碱平衡等有一定效果。体外膜肺氧合通常在严重神经系统疾病中是相对禁用的，但是在传统呼吸支持治疗较困难时，体外膜肺氧合有助于改善氧合，防治脏器进一步损害，并有成功救治NPE的案例报道 ^[ 7 ]。

引用：熊小雨,许峰. 神经源性肺水肿的再认识[J]. 中国小儿急救医学,2018,25(4)：246-249.

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