[第163期专访]世纪坛医院钟晓松:CAR-T治疗脑胶质瘤奥秘何在 计划明年初临床试验

神外前沿访谈录

第163期 

神外前沿讯，目前，国内研发治疗脑胶质瘤新技术的科研工作，百花齐放。CAR-T做为后起之秀，引起了越来越多临床专家与患者的关注。仿佛一夜之间，CAR-T治疗技术就在国内从默默无闻变成了炙手可热了，当然大量鱼目混珠的项目也不断涌现。

CAR-T技术是否靠谱？CAR-T技术能否有效治疗脑胶质瘤？如何避免细胞因子风暴？哪些CAR-T技术才是真正可能让脑胶质瘤患者获益的？近日，神外前沿在首都医科大学附属北京世纪坛医院临床基因与细胞工程中心办公室访问了该中心主任钟晓松教授。

钟晓松教授堪称华人CAR-T研究领域的先驱之一，从事的CAR-T研究已经逾20年，是中国唯一在基因和细胞治疗先驱（CAR-T）Dr.Sadelain Michel （国际上首次发明第二代CD28 ZetaCAR和首次靶向CD19在动物实验取得成功）实验室和肿瘤过继细胞治疗之父（TIL 和TCR-T）创始人Dr.Steven Rosenberg美国癌症研究所实验室完成博士后和获得全职高级研究员的科学家。。

在北京世纪坛医院，钟晓松教授埋头实验室三年，已经做了两年多的CAR-T治疗脑胶质瘤的动物试验，取得了良好的生存率，计划在明年（2019年）年初开展CAR-T治疗脑胶质瘤的临床试验。

以下是访谈实录：

CAR-T研究急功近利不可取

神外前沿：国内CAR-T研究很热，这个技术靠谱吗？

钟晓松：CAR-T目前在中国有点热过头了，CAR-T是高科技，在美国有28年的研究历史。我从2001年开始就在美国做CAR-T研究，见证了其在学术界不被认可到蓬勃发展的过程。

当时我在斯隆·凯特琳癌症中心Dr.Sadelain Michel （最早CAR-T 第二代发明人，首次靶向CD19,发表在2003 NATURE MEDICINE 上，轰动细胞免疫治领域）实验室做博士后，结合第二代技术，最早开展第三代CAR-T研究，完成该课题后，2006 年被美国国家肿瘤研究所（NCI）Dr. Rosenberg Steven A高薪引进到他的实验室（Dr.Rosenberg 和CAR-T 第一代发明人 以色列专家Dr.Eshar用第一代CAR-T开展治疗卵巢癌临床试验最终失败，自此基本放弃CAR-T 的研究 ），  经过斯隆·凯特琳癌症中心老板Dr.Sadelain的批准（签约）将这个来二代技术，引进到NCI的Dr.Rosenberg实验室。我在Rosenberg实验室亲自参与靶向CD19 以及其它靶向CAR-T的研发（2017 年被美国FDA批准的Yescarta）。

当时美国三家实验室（Dr.Rosenberg, Dr.Sadelain 和 Dr.June CH）做CAR-T靶向不同血液肿瘤，每家针对癌种不一样，也做出了很多成果,第一在临床取得成功应该是Dr.Rosenberg 2009 发表在BLOOD 靶向CD19 治疗淋巴瘤结果（后来买给Kite 公司 后被美国FDA批准的Yescarta），第二个才是2011 年 Dr.June CH 发表在NEJM 的杂志上(后被 Novartis 买走，2018年 7 月被美国FDA批准的Kymriah) ,由于Dr.Sadelain 的公司（JUNO）已专利了第二代CAR-T 产品(CD28和4-1BB CAR)，为此Novartis 在2015 前后官司输给JUNO。

直到2013 Science杂志将 CAR-T 和PD-1（2018 诺贝尔奖） 为主的肿瘤免疫治疗评为当年十大突破之首 年前后，自此CAR-T的研究成果开始在中国国内引起轰动。

2017年7月FDA批准了Novartis Kymriah （Dr.June 临床上使用的CAR）治疗儿童ALL，2017年8月FDA批准了Kite 公司Yescarta (Dr.Rosenberg 临床上用CAR）治疗淋巴大B，2018年年初FDA批准了Novartis 治疗儿童ALL的同一CAR 治疗淋巴瘤

自美国FDA批准了CAR-T治疗复发难治淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病后，这股热潮还会持续几年。总之，国外CAR-T治疗血液肿瘤的效果摆在这里，是业界公认的。

美国就正在投入研发CAR-T的公司是有一定数目，但中国现在很多家在做，可以说做的很乱。相当多的公司关键技术开发的人基本都没有在美国做过CAR-T的研究或者说是仅仅是做过不规范的研究。

用CAR-T治疗血液肿瘤、实体肿瘤的报道不断出现，有点热的过头了，报道做的病人多，甚至还超过美国，大有占领全球CAR-T 市场的趋势。

其实CAR-T技术不仅仅是个简单的分子技术，而是涉及到细胞生物学、基因工程、肿瘤生物学、免疫学等技术，更不可能照着论文就能做出来的。

现在国内很多CAR-T报道说有很好的效果（基本都是经不起第二家进行验证），有些还说到了国际先进水平，好像CAR-T技术很成熟。实际情况却不是这样，很多研究项目刚开始报道非常好，最后都不了了之了。

一句话，CAR-T不是一个那么简单的技术。没有经验和核心技术的话，CAR-T就会变性了，做来做去就做成了第二个类似DC-CIK的东西，最终把整个市场搞乱（有可能会出现多个魏泽西事件）。幸亏美国有CAR-T的临床效果和制定的一套标准，否则这个技术最终会被国人做成DC-CIK 或者比它更糟糕。

神外前沿：CAR-T技术研究“达标”的标准是什么？

钟晓松：搞CAR-T研究的标准也很简单，如果CAR-T技术在血液肿瘤治疗上没有达到美国的水平，就说明技术没有过关，急功近利自已单独搞的那一套是行不通的。

很多机构在CAR-T研发上投入多少时间和精力，至少在血液肿瘤上，很多国内CAR-T就没有达到美国的水平。更不要说实体瘤，给人的感觉就是急功近利。中国临床试验数量超过美国，并不意味你的技术有突破超过美国。

CAR-T治疗实体瘤，目标是要达到不复发甚至治愈，这要有时间来判断的，中国现在很多的研究还是没有和国际接轨。

CAR-T与脑胶质瘤

神外前沿：CAR-T在脑胶质瘤治疗上有没有前景？

钟晓松：肯定有前景。但在几年前，国内最早有一家公司报道过，后来就没有下文。别人怎么做的我不知道，我只知道我回到世纪坛医院后，从建立实验室，从动物试验开始是一步步做的，需要时间的。

国际上CAR-T治疗胶质瘤的一个大事件是，2016年年底，City of Hope 的 Dr. Badie 研究小组首次在NEJM报道了用CAR-T治疗复发耐药脑胶质母细胞瘤（GBM）的案例。该患者在接受了CAR-T疗法治疗后，在7.5个月时间里肿瘤完全消失。2017 年哈佛麻省总医院Dr.Maus V 教授靶向EGFRVII 成功治愈复发耐药的GBM病人，中位生存期13个月，最长18个月。这都是很好的研究成果，已经报道过了。中国很多CAR-T研究项目都说能做，要达到这两个的标准，才能说过关了。

神外前沿：如果有前景，该朝哪个方向发展？

钟晓松：要看有没有好的技术，有没有好的靶向。

明年临床试验

神外前沿：你们目前研究CAR-T治疗胶质瘤的进展如何？

钟晓松：我们是很严谨的，自得到北京市科委脑计划资助研究CAR-T 治疗GBM以来，我们的不同CAR-T 早就制备好了，但没有急于上临床试验， 我们进行很多基础研究，从国外以及国内得到很多细胞株和原代肿瘤细胞，找到一些非常有兴趣的一些靶向，进行了多次动物实验，取得非常好的实验结果，估计12月份结果就会出来，然后申请临床试验。

神外前沿：动物试验的结果如何？

钟晓松：很好，动物生存期达到了几个月天，比美国动物试验的发布文章的结果还好。

神外前沿：你们做CAR-T治疗胶质瘤的优势在哪里？

钟晓松：第一，我做CAR-T研究20多年了，经验丰富，可以新设计想要的东西，研发新的产品，申请自已的专利。第二，我们按美国标准在临床前进行严格的研究。第三，我们的研究是政府和医院在投钱，没有商业投入，避免急功近利。

神外前沿：最快何时临床试验？

钟晓松：我们已开展四种血液肿瘤的临床试验，已取得非常好的结果；我们计划最快今年年底，慢一点也是明年年初开始实体瘤的临床试验。临床试验将针对复发难治的实体瘤，也就是目前各种治疗手段都无效的神经胶质母细胞瘤和其它的脑瘤。

神外前沿：颅内细胞因子风暴怎么办？

钟晓松：细胞因子风暴也是好现象，是CAR-T治疗后机体后的免疫反应，现在只要处理得当，都可以逆转，这不是问题，但如果没有经验也不行。美国已经有相关指南出来了，都有相应的处理方法。

神外前沿：世纪坛的CAR-T实验室什么标准？

钟晓松：我2015年底回国，医院投入大笔资金购买的最新型仪器和设备（国际领先）， 2016年组建团队，2017年完成血液肿瘤和部分实体瘤动物试验，2018年完成所有脑胶质瘤动物试验。建立了国际标准的GMP 厂房（已经通过相关部门的验收），建立符合美国FDA 和中国细胞和基因产品要求的数十种临床SOP，目前已开展多种血液肿瘤的临床试验，应该说是时候开展实体瘤包括GBM的临床试验。

受访者简介

首都医科大学附属北京世纪坛医院

临床基因与细胞工程中心

钟晓松 主任 教授

博士生导师、国家海外特聘专家、北京十三批海聚专家曾参与美国FDA批准的CAR-T治疗药物Yescarta的设计；且是第三代CAR-T的发明人及国际上最早提出与证明用干细胞样记忆T淋巴细胞（Tscm）作为不朽的效应细胞治疗肿瘤和发展疫苗的有效来源；并以第一作者在Nature Medicine、Molecular Therapy(Nature)、Cancer Research、Oncogene、Journal of Immunology等世界顶级医学期刊上发表论文30余篇；目前参与Nature、Nature Medicine、Molecular Therapy等国际著名杂志的编审工作。

美国国立癌症研究所进行了长达20余年的癌症免疫治疗工作，在基因治疗和免疫细胞治疗（CAR-T和TCR-T）方面积累了大量的经验，其曾先后在基因与细胞治疗先驱Dr. Sadelain Michel实验室和美国癌症研究所(NCI) Dr. Steven Rosenberg实验室担任研究员和高级研究员，是唯一同时在国际T细胞治疗和基因治疗顶尖实验室斯隆·凯特琳癌症中心(MSKCC)与美国国家癌症研究所(NCI)完成博士后研究的中国人，并曾担任美国国防部疾病监测中心终身高级研究员，美国癌症研究所高级研究员，美国FDA（食品和药物管理局）常年客座研究员。在Dr. Sadelain Michel实验室工作期间，钟教授参与了第一代CAR-T、第二代CAR-T（CD19 CAR-T 针对淋巴瘤与多发性、耐药性CD19阳性白血病）、第三代CAR-T(针对前列腺癌)的临床研究，在第二代CAR-T的研发过程中第一次成功治愈晚期多发性、耐药性急性淋巴细胞白血病），同时也是第三代CAR-T的最早发明者（发表于Molecular Therapy 及The Journal of Immunology）。而在Dr. Rosenberg Steven实验室工作期间，为Dr. Rosenberg实验室成功引进CAR-T技术用以治疗血液肿瘤与实体瘤的前期临床研究，使得Dr. Rosenberg实验室的研究方向转为CAR-T治疗多种癌症，而在参与Yescarta 的设计中第一次成功治愈晚期淋巴瘤，并首次提出将干细胞样T细胞用于癌症治疗之中（论文发表于Nature Medicine，在PubMed上引用达200余次）

引进到医院以后完成血液肿瘤和胶质瘤的动物研究，目前已开展CAR-T 治疗复发难治多发性骨髓瘤，复发难治淋巴瘤，复发难治急性淋巴细胞白血病，复发难治粒系白细胞临床试验研究，已初步取得临床疗效（与儿童医院合作）。目前也在进行部分实体瘤的CAR-T 和TCR-T 的临床试验。

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